Načrtovanje, sinteza in vrednotenje himernih molekul za inducirano razgradnjo proteinov, vpletenih v patogenezo malignih obolenjBricelj, Aleša (Avtor) Sosič, Izidor (Mentor) Anderluh, Marko (Komentor) tarčna razgradnja proteinovhimerni razgrajevalciVelika večina proteinov, vpletenih v patogenezo malignih obolenj, spada v del proteoma, ki je težko dostopen za modulacijo z majhnimi molekulami. Za ciljanje tovrstnih proteinov, ki nimajo jasno definiranega vezavnega mesta, potrebujemo alternativne farmakološke modalitete. V zadnjih letih je veliko pozornosti posvečene področju tarčne razgradnje proteinov, ki temelji na t.i farmakološkemu modelu dogodka, saj delovanje tovrstnih učinkovin sproži zmanjšanje celičnih nivojev tarčnega proteina in s tem odpravi njegovo biološko funkcijo. Med najbolj perspektivnimi pristopi so se izkazale himerne molekule PROTAC (proteolysis-targeting chimera), ki preko ubikvitin-proteasomskega sistema sprožijo razgradnjo tarčnega proteina. Sestavljene so iz liganda za vezavo na tarčni protein, distančnika in liganda za vezavo na ligazo E3. Vezava obeh ligandov vodi v tvorbo ternarnega kompleksa tarčni protein-PROTAC-ligaza E3, sledi ubikvitinacija proteina in njegova razgradnja s proteasomom. Zaradi številnih prednosti spojin PROTAC je področje himernih razgrajevalcev trenutno v središču pozornosti farmacevtske kemije, vendar njihovo načrtovanje spremljajo določeni izzivi in težave. V disertaciji poročamo o naših poskusih implementacije metodologije PROTAC na nabor tarč, ki so na različne načine vpletene v patogenezo malignih obolenj. Za modulacijo delovanja proteinov CDK4/6, ki regulirata celični cikel, smo iz znanega neselektivnega zaviralca pripravili tako dualne razgrajevalce CDK4/6 kot tudi selektivne razgrajevalce CDK6. Opisali smo tudi poskus priprave himernih spojin za odstranitev proteinov, vpletenih v intrinzično pot apoptoze. Pripravljene spojine, ki ciljajo Bcl-2, sicer niso dosegle selektivne razgradnje, vendar so kljub temu izkazovale ugodne učinke na celično viabilnost. Nasprotno pa je serija spojin, ki smo jo načrtovali za proapoptotski protein BAX, inducirala določeno stopnjo razgradnje, vendar ni izkazovala ugodnih celičnih učinkov. Uspešnejši smo bili pri razgradnji proapoptotskih proteinov družine IAP, kjer smo opisali tako spojine za selektivno razgradnjo XIAP kot tudi pan-IAP razgrajevalce. Modulirati smo poskusili tudi encim OGT, ki je odgovoren za posttranslacijsko modifikacijo proteinov, vendar pripravljene himerne spojine niso bile učinkovite. Poleg dela na specifičnih tarčah smo se posvetili tudi optimizaciji ligandov za ligaze E3, predvsem za cereblon, kar predstavlja pomemben doprinos k širšemu področju molekul PROTAC.20232023-09-28 08:15:03Doktorsko delo/naloga151041sl