Eksperimentalno in računsko ovrednotenje vpliva povezovalnih heteroatomov v 4,6-substituiranih 1,3,5-triazin-2(1H)-onih na zaviranje človeške DNA topoizomeraze IIαTomšič, Gašper (Avtor) Sosič, Izidor (Mentor) Perdih, Andrej (Komentor) 46-substituirani 135-triazin-2(1H)-onikatalitični zaviralciprotirakave učinkovinemolekulska dinamikanačrtovanje učinkovinRak je stalni spremljevalec večceličnega življenja in pogost vzrok smrti, zaradi katerega umre približno 10 milijonov ljudi letno. Razred 4,6-substituiranih 1,3,5-triazin-2(1H)-onov je bil razvit kot nova možnost zaviranja človeške DNA topoizomeraze IIα (topo IIα), ki je uveljavljena tarča kemoterapije zaradi vloge pri replikaciji DNA in posledično delitvi celic. V magistrski nalogi smo žveplova atoma, ki povezujeta substituenta na mestih 4 in 6 s triazinonskim obročem, zamenjali za kisikova, da bi izboljšali fizikalno-kemijske lastnosti spojin ter ovrednotili vpliv povezovalnih atomov na topo IIα zaviralno aktivnost. Sintezo tarčnih spojin smo izvedli po novem postopku s tvorbo etrov na trikloro-1,3,5-triazinu ter sledečo pretvorbo klorotriazina v triazinon. Sintetizirali smo pet O-triazinonov 8-12, med katerimi sta dva neposredna analoga že predhodno ovrednotenih S-triazinonov. Istovetnost spojin smo preverili z NMR in HRMS-ESI spektrometričnimi metodami. Najboljšo topo IIα zaviralno aktivnost sta izkazali spojini 9 in 10. Ker je spojina 9 neposredni analog S-triazinona 13, smo ugotovili, da zamenjava povezovalnih atomov nakazuje manjše znižanje topo IIα zaviralne aktivnosti ter izboljšanje fizikalno kemijskih lastnosti. Za par analognih spojin 9 in 13 smo izvedli še simulacijo molekulske dinamike v dolžini 2 µs. Analize trajektorij z dinamičnimi farmakofori in izračuni proste energije vezave so pokazale, da je O-triazinon 9 v aktivnem mestu za ATP (adenozin trifosfat) bolj gibljiv kot njegov S-analog 13 ter večino časa zavzema tudi drugačno vezavno pozo, ki preko interakcije s Tyr151 lahko rigidizira segmenta tarčnega proteina. Ugotovili smo tudi pomembnost molekul vode pri vezavi O-triazinona ter v ta namen razvili novo metodo za izračun dinoforonih modelov, ki omogoča bolj celosten uvid v medmolekulsko prepoznavanje kot dosedanje metode. Razvita metodologija bo uporabna tudi za analizo dinofornih modelov pri drugih sistemih protein-ligand. Z raziskavami smo razširili poznavanje odnosa med strukturo in delovanjem tega razreda spojin in pripomogli k racionalnemu načrtovanju nadaljnjih korakov optimizacije teh obetavnih katalitičnih zaviralcev topo IIα.20232023-09-14 07:45:29Magistrsko delo/naloga150106sl