Direktna sinteza sin-1,3-diolov iz acetofenonov in acetilen magnezijevega bromidaKavalič, Tadej (Avtor) Pajk, Stane (Mentor) tuberkulozaMycobacterium tuberculosisdirektni zaviralci InhAGrignardova reakcija.Tuberkuloza ostaja vodilni vzrok smrti zaradi nalezljive bolezni med odraslimi po vsem svetu. Povzročitelj tuberkuloze je mikobakterija Micobacterium tuberculosis in najpogosteje prizadene pljuča. Prvo odkrito zdravilo proti tuberkulozi je izoniazid, čigar tarča je encim 2-trans-enoil-ACP reduktaza (InhA), ki sodeluje pri sintezi mikolnih kislin pomembnih za preživetje mikobakterije. Izoniazid v aktivno obliko pretvori encim peroksidaza KatG. Odporni sevi na izoniazid večinoma vsebujejo mutacijo na genu za KatG, kar vodi v zmanjšano aktivacijo izoniazida. Zato je danes vse več raziskav usmerjenih v odkrivanje direktnih zaviralcev encima InhA. V podjetju GlaxoSmithKline so leta 2011 izvedli visokozmogljivo rešetanje na obsežnem številu spojih in odkrili novo spojino vodnico GSK-693, ki izvira iz skupine tiadiazolov. V sklopu magistrske naloge smo najprej pripravili ustrezen azid, ki predstavlja analog levega dela molekule spojine vodnice GSK-693. Pri predhodnih poskusih sinteze prva stopnja reakcije ni potekla regioselektivno, nam pa je to uspelo v prvem poizkusu, verjetno zato ker smo med izolacijo uporabili manj bazičen NaHCO3 namesto Na2CO3. Preostale stopnje sinteze, t.j. redukcija estra do alkohola in pretvorba alkohola v azid, so potekle brez težav in z zadovoljivimi izkoristki. Sintetiziran azid so nato drugi diplomanti spojili z različnimi alkini z bakrom(I) katalizirano Huisgenovo cikloadicijo do potencialnih zaviralcev InhA. Drugi del magistrske naloge je povezan s sintezo alkinov iz različnih acetofenonov s Grigardovim reagentom. Poleg adicije Grignardovega reagenta na acetofenon pri reakciji poteče še stranska reakcija do sin-1,3-diola, ki do sedaj še ni bila opisana. V nadaljevanju nas je najprej zanimalo pod kakšnimi pogoji reakcija najbolje poteče do omenjenega sin-1,3-diola. Nato smo pod optimiziranimi pogoji izvedli reakcije različnih acetofenonov z acetilen magnezijevim bromidom in ugotavljali pri katerih funkcionalnih skupinah acetofenonov stranska reakcija raje poteče. Rezultati analiz nakazujejo, da adicija poteče pri acetofenonih, ki imajo elektron-donorske skupine na aromatskem obroču, medtem ko sin-1,3-dioli nastanejo v primeru, ko imamo na aromatskem obroču elektron-akceptorske skupine oz. so sami heteroaromatski sistemi elektron-akceptorski.20232023-06-16 07:45:53Magistrsko delo/naloga146920sl