Iskanje ligandov za biološke tarče s pomočjo algoritmov in skupnostne znanostiPleško, Sebastian (Avtor) Podlipnik, Črtomir (Mentor) genetski algoritemskupnostna znanostmolekulsko sidranjeV magistrskem delu sem preizkusil uporabo genetskega algoritma in koncepta skupnostne znanosti pri in silico molekulskem sidranju malih molekul v proteinske tarče. Preizkušeni so bili različni pristopi k problemu iskanja najboljših ligandov. Za najboljšega se je izkazal pristop kombiniranja genetskega algoritma (z uporabo ustreznih SMARTS filtrov) s konceptom igrificirane skupnostne znanosti. Pri tem pristopu so posamezniki, predvsem dijaki, lahko predlagali popolnoma nove molekule ali izboljšali molekulo drugega dijaka in hkrati tekmovali med seboj za čim boljši rezultat. Vzporedno pa je genetski algoritem najboljše predlagane molekule razvijal oz. mutiral naprej. Mutirane molekule in molekule, ki so jih predlagali posamezniki, in niso ustrezale enostavnemu filtru za biološko uporabnost, določene z uporabo enostavnih kemijskih deskriptorjev (Veberjev filter), je algoritem avtomatsko odstranil. Odstranil je tudi molekule, katerim je algoritem s pomočjo SMARTS filtrov določil, da vsebujejo znane kemijsko nestabilne, reaktivne ali toksične skupine. Na enak način je algoritem odstranil še molekule, ki so vsebovale t.i. PAINS skupine, ki napovedujejo nezaželeno splošno neselektivno vezavo molekule na različne tarče. Ta sinergija pristopov je dala daleč boljše rezultate, gledano z vidika napovedane vezavne energije sidranja, saj je našla kar 100 ligandov z napovedano boljšo vezavo, od drugega najbolje uvrščenega liganda, pridobljenega s klasičnimi strategijami s knjižnicami spojin. Kljub odličnim rezultatom pristopa pa smo med pregledovanjem literature odkrili potencialen problem uporabe tega pristopa v praksi, ki bi se znal pokazati v tem, da najdene spojine ne bi dosegale dobrih vezav v praksi oz. in vitro. Omejitev se je pokazala predvsem v tem, da so hitri računski modeli sidranja zaenkrat še neprimerni za napoved slabe vezave molekul, zaradi česar se dobljeni rezultati lahko ne bi skladali s tistimi, dobljenimi v praksi. Slednjih trditev v tem magistrskem delu nismo preverili v praksi oz. in vitro.20232023-05-31 10:35:00Magistrsko delo/naloga146406sl