Vloga monocitov in poškodbe DNA v vnetnih procesih pri bolnikih s sistemsko sklerozo ter vpletenost adiponektina in resolvina v razvoj fibrozeBrezovec, Neža (Avtor) Čučnik, Saša (Mentor) Lakota, Katja (Komentor) sistemska sklerozavnetjefibrozamonocitioksidativni strespoškodbe DNAadiponektinAdipoRonresolvin D1Sistemska skleroza (SSc) je sistemska avtoimunska revmatska bolezen, katere patogeneza ni popolnoma razjasnjena, tudi obvladovanje glavnih kliničnih znakov, kot sta vnetje in fibroza, s farmakoterapijo pogosto ni učinkovito. Z namenom boljšega razumevanja patogeneze in odkrivanja novih terapevtskih učinkovin smo proučevali oksidativni stres in migracijo monocitov pri bolnikih s SSc ter učinke adiponektina in resolvina D1 na vnetje in fibrozo. Metodološki pristop je zajemal delo na vzorcih bolnikov s SSc in zdravih oseb, celičnih kulturah in živalskem modelu. Pri bolnikih s SSc smo izmerili povišan indeks oksidativnega stresa (na osnovi povišanih serumskih reaktivnih kisikovih metabolitov in/ali antioksidantne kapacitete), več prelomov DNA v levkocitih ter oslabljene popravljalne mehanizme poškodb DNA. Na površini monocitov bolnikov s SSc smo dokazali povečano izražanje adhezijske molekule CD62L, katere izražanje je bilo spodbujeno s komponentami seruma bolnikov. Spremembe v oksidativnem stanju in migratornem fenotipu monocitov so pri bolnikih s SSc sovpadale s pljučno prizadetostjo, prisotnostjo avtoprotiteles in uporabo farmakoterapije. Na skeletnomišičnih celicah in skeletnomišičnih fibroblastih smo pokazali, da se adiponektin vpleta v vnetje in mišično regeneracijo z aktivacijo znotrajceličnih signalnih poti ter s spodbujanjem izločanja interlevkina-6 in sfingozin-1-fosfata, kot možne posledice povečane ceramidazne aktivnosti adiponektinskih receptorjev. AdipoRon, analog adiponektina, primerljivih učinkov ni izkazal. Resolvin D1 je na mišjem modelu peritonealne fibroze znižal delež polimorfonuklearnih celic v sistemskem krvnem obtoku, medtem ko vpliva na lokalno vnetje in fibrozo v trebušni steni ni imel. Negativno je vplival na izražanje hemerina, regulatorja vnetnih procesov, ki se veže na isti receptor kot resolvin E1. V doktorski disertaciji smo pokazali, kako obsežnejše stanje oksidativnega stresa in večji potencial migracije monocitov pri SSc sovpada s klinično sliko bolezni ter tako pripomogli k boljšemu razumevanju patogeneze. Obenem smo dokazali, da ima adiponektin učinke na mišično vnetje in regeneracijo, resolvin D1 pa potencial obvladovanja vnetja v fibrotičnih boleznih tudi z regulacijo izražanja ligandov resolvinskih receptorjev.20232023-03-23 07:15:35Doktorsko delo/naloga144918sl