Citotoksični in genotoksični učinki izbranih inhibitorjev tirozinskih kinaz na ribje jetrne celice v in vitro pogojihKojc, Kaja (Avtor) Turk, Tom (Mentor) Žegura, Bojana (Komentor) tirozin kinazni inhibitorjiekotoksičnostcitotoksičnostgenotoksičnosterlotinibsorafenibregorafenibdasatinibnilotinibZFL celiceMTS testtest kometTirozin kinazni inhibitorji (TKI) so majhne molekule zasnovane za tarčno zdravljenje raka. Neposredno inhibirajo specifične mutirane tirozin kinaze, ki so prekomerno izražene v določenih vrstah rakavih celic. Ker se pojavnost rakavih obolenj povečuje, in ker so ta zdravila uspešna v boju proti določenim vrstam rakavih obolenj, poraba teh zdravil v zadnjih 20 letih nenehno narašča. Posledično narašča tudi količina ostankov teh snovi v vodnem okolju. Trenutne meritve in predvidevanja kažejo, da se ostanki teh zdravil pojavljajo v koncentracijah nekaj ng/L ali manj. Kljub stalni prisotnosti v okolju pa zaradi tarčnega načina delovanja ne predstavljajo resne grožnje posredno izpostavljenim organizmom v okolju, saj ti ne izražajo tarče za ta zdravila. Kljub temu pa so obstoječe raziskave pokazale, da določeni TKI povzročajo genotoksične učinke na netarčnih okoljskih orgnizmih. V magistrskem delu smo na in vitro modelu jetrnih celic rib cebric (Danio rerio; ZFL) ocenili toksičnost petih pogosto uporabljenih TKI: erlotinib, sorafenib, regorafenib, dasatinib in nilotinib. Citotoksične učinke posameznih TKI smo ocenili s testom MTS, njihovo genotoksično delovanje pa s testom komet. S testom MTS smo ugotovili od koncentracije in časa odvisen vpliv sorafeniba, regorafeniba in dasatiniba, medtem ko erlotinib in nilotinib nista značilno vplivala na živost celic ZFL niti po daljšem času izpostavitve (72 ur). S testom komet pri erlotinibu genotoksičnega učinka oz. poškodb DNA nismo zaznali, smo pa zaznali povečano količino poškodb DNA pri drugih preizkušenih TKI. Pri sorafenibu (⡥ 0,8 µM), regorafenibu (⡥ 0,16 µM) in dasatinibu (⡥ 0,006 µM) smo poškodbe DNA zaznali le po 24 urni izpostavitvi, pri nilotinibu pa tako pri krajšem (24 ur; ⡥ 2 µM) kot pri daljšem času izpostavitve (72 ur; 2 in 10 µM). Rezultati nakazujejo, da regorafenib in nilotinib pri ne-citotoksičnih koncentracijah, ki so sicer višje od pričakovanih v okolju, povzročata poškodbe DNA.[K. Kojc]20232023-03-17 07:15:28Magistrsko delo/naloga144847sl