Farmakokinetične lastnosti in klinična učinkovitost rituksimaba pri bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom BRožman, Samo (Avtor) Grabnar, Iztok (Mentor) Jezeršek Novaković, Barbara (Komentor) difuzni velikocelični limfom Bmonoklonska protitelesaizid zdravljenjapreživetjegenetski polimorfizemRituksimab je himerno monoklonsko protitelo, ki se specifično veže na antigen CD20, ki se nahaja na površini normalnih in malignih limfocitov B. Dodatek rituksimaba k zdravilom ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin in prednizon (R-CHOP) pomembno izboljša izid zdravljenja bolnikov z difuznim velikoceličnim limfomom B (DVCLB). Odmerjanje rituksimaba je bilo izbrano na podlagi rezultatov kliničnih raziskav, brez natančnega poznavanja njegove farmakokinetike in drugih dejavnikov, ki vplivajo na učinkovitost zdravljenja. Namen dela: Namen raziskovalne naloge je bil ugotoviti, ali obstajajo možnosti za izboljšanje učinkovitosti rituksimaba pri zdravljenju bolnikov z DVCLB. Zato smo izvedli populacijsko farmakokinetično analizo rituksimaba, ki so ga novoodkriti bolniki z DVCLB prejemali v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Ocenili smo povezavo med farmakokinetičnimi lastnostmi rituksimaba in kliničnim izidom zdravljenja ter ovrednotili trajanje odgovora na zdravljenje in celokupno preživetje od začetka zdravljenja do smrti oz. do konca opazovanja. Dodatno smo preverili vpliv štirih najpogostejših polimorfizmov v genih FcγRIIa in FcγRIIIa na učinkovitost zdravljenja z R-CHOP. Materiali in metode: V prospektivno raziskovalno nalogo smo vključili 29 bolnikov z novoodkritim DVCLB. Bolniki so prejeli osem ciklov kemoterapije po protokolu R-CHOP vsake tri tedne. Klinični odgovor smo ocenili v skladu s Chesonovimi kriteriji. Pred in po aplikaciji kemoterapije smo bolnikom vzeli vzorec krvi za določevanje minimalnih in maksimalnih serumskih koncentracij rituksimaba. Določevanje serumskih koncentracij je potekalo na osnovi encimsko-imunskega testa na trdnem nosilcu. Serumske koncentracije rituksimaba smo interpolirali s programom ReaderFit s pomočjo 5-parametrične enačbe na podlagi umeritvene krivulje kalibracijskih standardov. Farmakokinetično modeliranje smo izvedli s programom NONMEM z uporabo rituksimaba pri bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B. Genotipizacijo za polimorfizme FcγRIIa-27, FcγRIIa-131, FcγRIIIa-48 in FcγRIIIa-158 smo izvedli z verižno reakcijo s polimerazo in sekvenciranjem po Sangerju. Rezultati: Farmakokinetiko rituksimaba je najbolje opisal nelinearni 2-prostorni model s konstantnim in časovno-odvisnim očistkom, kar je v skladu z modelom tarčno posredovane farmakokinetike. Konstantni očistek je bil nižji pri starejših bolnikih in tistih z nižjo telesno maso. Volumen porazdelitve v centralnem prostoru je bil večji pri moških. Bolniki, pri katerih je prišlo do napredovanja bolezni, so imeli počasnejši upad časovno-odvisnega očistka in posledično višji celokupni očistek rituksimaba. Med različnimi genotipi nismo ugotovili statistično značilno različnega odgovora na zdravljenje, preživetja brez napredovanja bolezni ali celokupnega preživetja. Pri bolnikih, ki so bili homozigoti za Val na FcγRIIIa-158, smo opazili trend boljšega odgovora na zdravljenje s kemoterapijo. Zaključek: Poznavanje povezave med serumskimi koncentracijami rituksimaba in kliničnim izidom zdravljenja je nujno, v kolikor želimo izboljšati učinkovitost zdravljenja z rituksimabom pri bolnikih z DVCLB. Podatki kažejo, da na farmakokinetične parametre rituksimaba vplivajo starost, telesna masa in spol, obstaja pa tudi povezava med farmakokinetičnimi parametri in napredovanjem bolezni. Hitrost upada časovno odvisnega očistka bi lahko služila kot napovedni dejavnik uspešnosti zdravljenja z rituksimabom. V raziskavi nismo ugotovili značilnega vpliva polimorfizmov v genih FcγRIIa in FcγRIIIa na odgovor na zdravljenje in preživetje. Rezultati kažejo, da so pri mlajših bolnikih, moških in bolnikih s počasnejšim upadom časovno-odvisnega očistka smiselne dodatne raziskave z večjimi odmerki rituksimaba. Prav tako so potrebne raziskave z večjim številom bolnikov, ki bodo pripomogle k zanesljivejšim odgovorom glede vpliva farmakogenomike na zdravljenje DVCLB.S. Rožman20162023-01-12 08:14:36Doktorska disertacija143780sl