Vloga kliničnega farmacevta pri obravnavi klinično pomembnih interakcij med zdravili pri bolnikih s srčnim popuščanjemRoblek, Tina (Avtor) Lainščak, Mitja (Mentor) Mrhar, Aleš (Komentor) srčno popuščanjekomorbidnostsočasne boleznifarmakoterapijazdravilainterakcijeneželeni učinkiklinična farmacijadisertacijeInterakcije med zdravili predstavljajo posebno kategorijo neželenih učinkov, pri katerih učinki enega zdravila vplivajo na učinke drugega zdravila. Te se lahko izrazijo kot zmanjšana učinkovitost ali toksičnost, ki lahko poveča obolevnost ali smrtnost pri bolnikih. Interakcije med zdravili predstavljajo vzrok 1% bolnišničnih sprejemov in 16% sprejemov zaradi neželenih učinkov zdravil. Staranje populacije vodi v povečano število sočasnih obolenj in posledično povečano kompleksnost zdravljenja. Implementacija navodil iz smernic za obravnavo bolezni priporoča sočasno zdravljenje s številnimi zdravili. To poveča verjetnost za nastanek interakcij med zdravili, saj ta narašča s številom sočasno predpisanih zdravil. Pogosto uvajanje novih zdravil in odobritve novih indikacij za zdravila v klinični praksi otežijo predpisovalcem prepoznavanje interakcij med zdravili. V pomoč so dostopni različni sistemi, tako v elektronski kot v knjižni obliki, ki služijo prepoznavanju neželenih reakcij in olajšajo odločitve pri predpisovanju različnih kombinacij zdravil. Večina teh sistemov ima ključno pomanjkljivost, saj zaznavajo vse potencialne interakcije med zdravili, tudi tiste, ki ne vodijo v klinično pomembne izide. Poleg tega ovrednotijo interakcije zgolj med posameznimi pari zdravil ne upoštevajoč ostalo terapijo. Hkrati ne upoštevajo sočasnih obolenj, laboratorijskih parametrov ter značilnosti bolnika, ki so ključni za klinično pomembnost interakcij. Zato predstavlja klinična ocena pomemben dejavnik pri oceni razširjenosti interakcij med zdravili, ki lahko vodijo v neželene učinke. Srčno popuščanje je med največjimi izzivi sodobne medicine zaradi svoje pogostosti, sočasnih obolenj in visoke obolevnosti ter umrljivosti. Njihova obravnava je zaradi komorbidnosti, starostno pogojenih sprememb v funkciji organov in potrebe po nadzoru zelo kompleksna in povezana s številnimi izzivi. Zdravljenje z zaviralci renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema, ki naj jih po priporočilih prejemajo vsi bolniki s sistolično disfunkcijo levega prekata in so primerni za zdravljenje komorbidnosti pri bolnikih z ohranjeno sistolično funkcijo levega prekata, lahko ob kronični ledvični bolezni povzroči akutno poslabšanje ledvične funkcije ali hiperkaliemijo. Individualno prilagajanje farmakološkega zdravljenja je tako zahtevno in vključuje skrbno spremljanje bolnika, njegovih kliničnih parametrov ter laboratorijskih izvodov. Klinični farmacevti igrajo pomembno vlogo pri spremljanju zdravljenja, svetovanju zdravnikom in bolnikom ter pripomorejo k zmanjšanju števila zapletov in klinično pomembnih izidov. Cilj doktorske naloge je bil ovrednotiti vpliv svetovanja kliničnega farmacevta glede klinično pomembnih interakcij med zdravili pri bolnikih s srčnim popuščanjem ob sprejemu, na zmanjšanje njihove razširjenosti ob odpustu ter vpliv na dolgoročne izide. V prvem delu smo izvedli sistematični pregled literature. Pregledali smo tri podatkovne baze z namenom identificirati publikacije, ki so ovrednotile uporabo elektronskih sistemov za zaznavanje interakcij med zdravili pri različnih skupinah bolnikov. Kljub velikemu številu in široki uporabi elektronskih sistemov je bilo publikacij, ki so ustrezale našim kriterijem relativno malo. Ti sistemi zaznavajo zgolj potencialne reakcije med zdravili. Njihovo poročanje temelji na literaturnih podatkih in definiranih algoritmih, kar vodi v generiranje velikega števila poročil, ki pogosto nimajo kliničnega pomena. To lahko povzroči, da predpisovalci spregledajo interakcije, ki lahko povzročijo neželene reakcije pri bolnikih. Kljub temu služijo kot uporabno orodje, saj jih proizvajalci redno posodabljajo glede na nove literaturne podatke. Frekvenca teh posodobitev in tudi kvaliteta samih poročil se med različnimi sistemi razlikuje. V okviru sistematičnega pregleda smo publikacije razdelili v tri podskupine. Prva opisuje prevalenco potencialnih interakcij določenih z enim elektronskim sistemom, druga primerja dva ali več sistemov med sabo in tretja vključuje poleg identifikacije potencialnih interakcij med zdravili z elektronskim sistemom tudi klinično oceno strokovnjakov. Publikacij iz zadnje skupine je najmanj, za vse pa je značilna velika razlika v številu določenih interakcij z elektronskim sistemom in oceno strokovnjakov. Pregledni članek smo objavili v reviji European Journal of Clinical Pharmacology. Svoje raziskovanje smo nadaljevali z retrospektivno raziskavo, s katero smo s pomočjo elektronskega sistema želeli ovrednotiti število potencialnih interakcij med zdravili ob sprejemu in ob odpustu pri bolnikih s srčnim popuščanjem in kronično obstruktivno boleznijo pljuč. Za oceno prevalence smo uporabili elektronski sistem Lexi-Interact®, ki klasificira interakcije v skupine C, D in X glede na ukrepe, ki jih je potrebno sprejeti ob njihovi prisotnosti. Tega smo izbrali zaradi dostopnosti in ker se je na podlagi sistematičnega pregleda literature izkazal za enega izmed najbolj zanesljivih glede na literaturo, ki podpira oceno, kvaliteto poročil in priporočil ter na pogostost posodobitev. Raziskava je potekala na Univerzitetni kliniki Golnik. Vključili smo vse zaporedne bolnike, ki so bili odpuščeni ali so umrli v obdobju šestih mesecev z diagnozo srčnega popuščanja ali kronične obstruktivne bolezni pljuč. Iz bolnikovih odpustnih listov smo dobili podatke o zdravilih, ki so jih bolniki prejemali ob sprejemu in ob odpustu. S pomočjo elektronskega sistema Lexi-Interact smo ovrednotili celokupno število interakcij ob sprejemu in ob odpustu ter število interakcij različnega tipa. Mediana števila interakcij se ob sprejemu in ob odpustu ni razlikovala. Statistično signifikantno se je povečalo število interakcij tipa C in X (p=0.01) ob odpustu, glede na njihovo število ob sprejemu. Najbolj pogost tip interakcij je bil tip C in sicer v 373 od 485 primerov ob odpustu. Za ta tip interakcij se priporoča zgolj spremljanje terapije. Sledila sta tipa D v 98 in X v 45 primerih. Število interakcij pri bolnikih je bilo značilno povezano s številom diagnoz in številom zdravil, ki so jih prejemali bolniki. Ob uporabi elektronskega sistema smo ugotovili, da ta generira veliko število poročil o interakcijah, ki niso klinično relevantne, saj pri njihovi identifikaciji ne upošteva značilnosti bolnika. Določene interakcije, ki bi se lahko izrazile s pomembnimi kliničnimi izidi ovrednoti kot tip C, medtem ko druge rangira kot tip X, kontraindikacije, čeprav gre pri veliki večini bolnikov za dobro prenosljive kombinacije zdravil, ki so del rutinske klinične prakse. Rezultati retrospektive raziskave so omogočili oceno velikosti vzorca za prospektivno raziskavo. Članek iz tega dela rezultatov smo objavili v reviji Archives of medical Science. Na podlagi ugotovitev iz retrospektivnega dela raziskave smo se v naslednjem delu osredotočili na klinično relevantne interakcije pri bolnikih s srčnim popuščanjem. V dvojno slepi randomizirani raziskavi smo ovrednotili vpliv intervencije kliničnega farmacevta na število klinično relevantnih interakcij ob odpustu. Raziskava je bila registrirana v bazi www.clinicaltrials.gov. V tri-mesečnem obdobju smo pregledali vse bolnike, ki so bili sprejeti na Univerzitetni kliniki Golnik z diagnozo srčnega popuščanja. Vključili smo bolnike, ki so imeli ob sprejemu vsaj eno klinično relevantno interakcijo med zdravili. Oceno klinične pomembnosti je za vsakega bolnika posebej podala ekspertna skupina zdravnikov, na podlagi ocene elektronskega sistema, prisotnosti sočasnih obolenj in laboratorijskih podatkov bolnika. Interakcije med zdravili so bile ovrednotene kot klinično relevantne, če so lahko vodile v klinično pomembne izide, kot je na primer poslabšanje bolezenskega stanja ali hospitalizacija. Osebnih podatkov, razen starosti in spola, skupina ekspertov ni prejela. Ekspertna skupina je farmacevtu sporočila prisotnost klinično relevantne interakcije med zdravili, na podlagi katere je ta pripravil opozorilo in nasvet lečečemu zdravniku. Podatke je nato posredoval drugemu farmacevtu na Univerzitetni kliniki Golnik, ki je na podlagi randomizacijskega ključa razvrstil bolnike v kontrolno in interventno skupino. Lečeči zdravniki so za bolnike, ki so bili razvrščeni v kontrolno skupino, prejeli zgolj generični nasvet, za bolnike v interventni skupini pa specifično priporočilo glede prisotne klinično relevantne interakcije. Število interakcij je bilo ocenjeno ponovno ob odpustu. V interventni skupini bolnikov se je celokupno število klinično pomembnih interakcij od sprejema do dopusta statistično signifikantno zmanjšalo. Ob odpustu je bilo v interventni skupini manjše število celokupnih interakcij kot v kontrolni skupini. Vpliva intervencije na dolgoročne izide smrtnosti in ponovnih hospitalizacij nismo zaznali. Članek iz tega dela raziskave je bil objavljen v reviji International Journal of Cardiology, del razultatov te raziskave pa je bil vključen v publikacijo, ki je bila poslana v recenzijo v European Journal of Internal Medicine. Doktorska disertacija predstavlja pomemben doprinos k metodologiji in oceni klinično pomembnih interakcij med zdravili pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Naši rezultati tudi kažejo na pomembnost vloge kliničnega farmacevta v tem procesu. Večina raziskav na tem področju se je usmerila na poročanje števila potencialnih interakcij z različnimi elektronskimi sistemi. Le majhno število raziskav je vključilo tudi oceno klinika in s tem ovrednotilo interakcije med zdravili, ki lahko vodijo v klinično pomembne izide. To smo pokazali z našim pregledom literature. Večina publikacij predstavlja to kot omejitev, saj je število potencialnih interakcij na posameznega bolnika v večini primerov zelo visoko. To smo opazili tudi mi z retrospektivnim delom raziskave, kjer smo zaznali kar 5604 potencialnih interakcij ob odpustu na skupini 778 bolnikov. Zato smo se v prospektivnem delu raziskave osredotočili zgolj na klinično relevantne interakcije ter na vlogo kliničnega farmacevta pri njihovi obravnavi. Kot je bilo pričakovano, je število klinično relevantnih interakcij na bolnika značilno manjše kot število potencialnih interakcij pri primerljivi skupini bolnikov. Z raziskavo smo pokazali pozitiven vpliv svetovanja kliničnega farmacevta na zmanjšanje števila klinično pomembnih interakcij ob odpustu. Te izide smo dosegli s skoraj avtomatiziranim sistemom poročanja, brez osebnega stika farmacevta z zdravnikom. Učinki bi bili verjetno še večji v redni klinični praksi zaradi osebnih stikov tako z zdravniki kot tudi z bolniki. Po drugi strani pa to zahteva več časa in posledično obravnavo manjšega števila bolnikov. Vpliva na dolgoročne klinične izide zaradi majhnega vzorca bolnikov nismo uspeli zaznati. Zato bi bile potrebne nadaljnje raziskave na večjem številu bolnikov, ki bi lahko pokazale pozitiven vpliv na zmanjšanje števila hospitalizacij in smrtnosti, saj to predstavlja prihranek za zdravstveni sistem.[T. Roblek]20162023-01-11 12:07:02Doktorsko delo/naloga143758sl