Optimizacija izdelave filmsko obloženih pelet v zvrtinčenih plasteh s pomočjo in-line tehnikHudovornik, Grega (Avtor) Vrečer, Franc (Mentor) farmacevtska tehnologijafarmacevtske oblikefilmsko obložene tableteoblaganjetehnološki postopkiS povečevanjem zahtevnosti in kompleksnosti postopkov izdelave zdravil in zviševanjem regulatornih zahtev pri registracijah novih izdelkov se je v zadnjih letih začel bliskovit razvoj tehnik, ki omogočajo vrednotenje fizikalno-kemijskih parametrov farmacevtskih izdelkov med procesom izdelave. Te tehnike nam omogočajo pridobivanje večjega števila podatkov v realnem času, kar pomeni boljše poznavanje in hkrati boljši nadzor nad procesom izdelave kompleksnih farmacevtskih oblik, med katere sodijo tudi pelete. Proces izdelave pelet, ki s povečevanjem števila zdravil s prirejenim sproščanjem pridobivajo pomen, je zahteven in dolgotrajen, zato je popolno obvladovanje oblaganja pelet ključnega pomena. Med tehnike, ki se največkrat uporabljajo za spremljanje tehnoloških procesov, zagotovo sodi bližnja infrardeča spektroskopija (NIR). Uporabljamo jo v različnih tehnoloških fazah za identifikacijo materialov, določevanje končne točke mešanja, merjenje količine vode med sušenjem ali oblaganjem ter tudi za spremljanje nanosa zdravilnih učinkovin in funkcionalnih oblog pri oblaganju pelet. Pri tem je izjemnega pomena tudi informacija o velikosti pelet, saj se ta med procesom oblaganja z nanosom obloge spreminja. Tehnika prostorskega filtra (SFT) omogoča spremljanje rasti pelet v oblagalni napravi in v realnem času, kar bistveno pripomore k boljšemu nadzoru prirasta velikosti pelet med oblaganjem. V uvodu doktorskega dela smo se v prvem delu osredotočili na pelete, proces oblaganja in na proces tvorbe filma. Te procese smo v nalogi preučevali s pomočjo tehnik za »in-line« spremljanje procesov. Pri pregledu literature smo ugotovili, da se objave na področju tvorbe filma in procesa temperiranja osredotočajo na preučevanje formulacijskih in procesnih parametrov temperiranja. Večina avtorjev poudarja pomen ključnih procesnih parametrov (čas, temperatura, vlaga), vendar manjka celovit pristop, ki bi ocenil pomen medsebojnega vpliva vseh treh parametrov. V drugem delu uvodnega poglavja smo predstavili procesno-analizno tehnologijo (PAT), ki je skupni izraz za tehnike, ki se uporabljajo za spremljanje procesov v realnem času. Število raziskav uporabnosti »in-line« tehnik na različnih področjih farmacevtske tehnologije je v zadnjih letih zelo narastlo. Pregledali smo objave na področju spremljanja kakovostnih parametrov pelet z NIR in ugotovili, da so potrebne še dodatne raziskave v smeri robustnosti modelov pri pogojih, ki so izven območja meritev, uporabljenih pri kalibraciji modelov. Pri pregledu objavljene literature na področju spremljanja procesov v zvrtinčenih plasteh s pomočjo »in-line« tehnik za merjenje velikosti delcev smo ugotovili, da je večina objav na področju granuliranja. Področje oblaganja pelet pa je kljub velikemu potencialu tehnik za neposredno merjenje velikosti delcev in zgodnjo odkrivanje neželenih pojavov, kot sta aglomeracija in krušenje pelet, še relativno neraziskano. Prav tako v literaturi nismo zasledili neposredne primerjave med dvema najpogosteje uporabljenima tehnikama za merjenje velikosti delcev, in sicer tehniko merjenja odboja fokusirane laserske svetlobe (FBRM) in tehniko modificiranega prostorskega filtra (SFT). Obe merita tetivne porazdelitve velikosti delcev, vendar pri tem uporabljata nekoliko drugačen način merjenja in različne algoritme pri izračunu vrednosti, kar lahko vodi v drugačno odzivnost pri spremljanju procesov. V prvem delu doktorskega dela (poglavje 1) smo s pomočjo faktorskega načrta eksperimentov sistematično preverili vpliv treh ključnih procesnih parametrov temperiranja na hitrost sproščanja modelne zdravilne učinkovine. Kot sekundarni parameter smo spremljali še izgubo pri sušenju pelet (LOD). Ugotovili smo, da čas in temperatura temperiranja pozitivno vplivata na koalescenco polimernih delcev in s tem znižata hitrost sproščanja zdravilne učinkovine. Vendar je ta vpliv odvisen od vlažnosti zraka med temperiranjem. Pozitiven učinek smo ugotovili pri vlažnosti zraka do 50 %, pri višjih vlažnostih zraka pa pri dolgem času temperiranja in pri visokih temperaturah pride do zvišanja hitrosti sproščanja modelne zdravilne učinkovine. Z nadaljnjimi študijami smo ugotovili, da pri teh pogojih pride do difuzije zdravilne učinkovine iz obloge z učinkovino v filmsko oblogo. Zaradi povišane vlažnosti zraka pride do absorpcije vlage v pelete, kar omogoči difuzijo zdravilne učinkovine v filmsko oblogo. Učinkovina se pri tem vgradi v strukturo filmske obloge, pri stiku pelet z medijem za raztapljanjem pa se nato raztopi. Ob tem nastanejo v oblogi prazni kanali, ki spremenijo permeabilnost obloge. To se nato odrazi v hitrejšem sproščanju zdravilne učinkovine. V dodatku k poglavju 1 smo preverili, ali lahko z NIR spremljamo proces temperiranja v vzorcih z izrazito različno vsebnostjo vlage v peletah. Čeprav ima voda v spektru NIR zelo široke absorpcijske trakove, kar moti določevanje ostalih fizikalno-kemijskih sprememb v vzorcih, lahko to tehniko uporabljamo za predviden namen, torej za vrednotenje vpliva procesa temperiranja na hitrost sproščanja uporabljene zdravilne učinkovine iz pelet. V drugem delu naloge (poglavje 2) smo se osredotočili na študij procesa oblaganja pelet. Pri tem smo uporabili tehniki NIR in SFT. Iz meritev NIR smo uspešno izdelali model za napoved vsebnosti vlage v peletah, ki smo ga povezali z meritvami izgube pri sušenju. V nadaljevanju smo preverili njegovo robustnost ter ugotovili, da je model manj natančen izven kalibracijskega območja in občutljiv za večje spremembe v sestavi obloge. Pri manjših spremembah v sestavi pa smo vseeno dosegli zadovoljivo napovedno moč modela. Pri tehniki SFT smo rezultate meritev preverili s statično slikovno analizo. Primerjava rezultatov je pokazala, da je SFT dobro orodje za spremljanje rasti in krušenja pelet, slabše rezultate pa smo dosegli pri zaznavanju aglomeracije. To smo pripisali tudi pogojem oblaganja in lastnostim obloge, saj meritve kažejo, da so se med oblaganjem tvorili šibko povezani agregati pelet, ki med procesom oblaganja razpadejo. Kljub temu jih je sonda zaznala kot aglomerate. V zadnjem delu raziskave pa smo povezali meritve obeh »in-line« sond in podatke sonde SFT uporabili za kalibracijo modela NIR za napovedovanje debeline pelet. Dobljeni model je imel zadovoljivo natančnost, kar kaže, da lahko meritve NIR uporabimo tudi za napovedovanje debeline obloge, ki je pri peletah s prirejenim sproščanjem ključnega pomena za doseganje ustrezne kakovosti izdelka. V tretjem delu (poglavje 3) smo izvedli primerjavo dveh najbolj uporabljenih tehnik za spremljanje velikosti delcev v realnem času. Kljub nekoliko drugačnemu načinu merjenja tehnika merjenja odboja fokusirane laserske svetlobe (FBRM) in tehnika modificiranega prostorskega filtra (SFT) merita tetivne dolžine delcev in iz njih izračunavata distribucije tetivnih dolžin. Razlike v načinu merjenja pa tudi v načinu čiščenja merilnega dela sonde bi lahko prispevale k razlikam v odzivnosti na spremembe v velikosti delcev. Kot modelni sistem smo uporabili granuliranje s talinami, ki je v primerjavi z oblaganjem pelet proces, kjer je sprememba velikosti hitrejša in bolj izrazita kot pri oblaganju. Rezultati so pokazali, da sta obe sondi izmerili primerljive trende evolucije rasti granul, pričakovano pa smo zaznali manjše razlike v absolutnih vrednostih izmerjenih velikosti granul. Rezultati in zaključki doktorskega dela bodo prispevali k boljšemu razumevanju uporabnosti »in-line« tehnik za spremljanje procesov v zvrtinčenih plasteh, še posebej oblaganja pelet. Z uporabo razvitih modelov NIR ter merjenjem velikosti delcev bistveno prispevamo k boljšemu razumevanju procesov, hkrati pa so dodatne informacije, ki jih pridobimo v realnem času, poleg procesnih parametrov ključnega pomena za vodenje in optimizacijo procesa oblaganja pelet.[G. Hudovornik]20152023-01-11 10:24:55Doktorska disertacija143752sl