Solubilizacija slabo topne učinkovine s samo-mikroemulgirajočimi sistemi vgrajenimi v trdne farmacevtske oblikeČerpnjak, Katja (Avtor) Gašperlin, Mirjana (Mentor) Vrečer, Franc (Komentor) zdravilne učinkovinenaproksentopnostperoralne farmacevtske oblikesolubilizacijasamomikroemulgirajoči sistemisolidifikacijatrdne farmacevtske oblikedisertacijeTopnost zdravilne učinkovine (ZU) je eden izmed najbolj pomembnih parametrov, s katerim zagotavljamo terapevtsko koncentracijo ZU v sistemskem krvnem obtoku. Ker pa je kar 40 – 70 % na novo odkritih ZU slabo vodotopnih, je razvoj učinkovitih peroralnih farmacevstkih oblik (FO) ključnega pomena. Slabo vodotopne ZU po peroralni aplikaciji izkazujejo namreč omejeno (nižjo) biološko uporabnost (BU) in visoko inter- ter intraindividulano variabilnost. Med sodobnejše pristope solubilizacije slabo vodotopnih ZU sodijo na lipidih osnovani samo-(mikro)emulgirajoči sistemi (S(M)ES), ki po peroralni aplikaciji v stiku s fiziološkim medijem pod vplivom peristaltičnega gibanja gastrointestinalnega trakta hitro in spontano tvorijo optično transparentne in termodinamsko stabilne mikroemulzije (ME) tipa O/V, znotraj katerih ostane ZU raztopljena celoten čas prehoda prebavnega trakta. Na tržišču so danes dostopne samo FO, ki temeljijo na vgradnji tekočih SMES – npr. s tekočim SMES napolnjene mehke želatinske kapsule. Pri izdelavi slednjih pa se srečujemo s problemi kompatibilnosti in stabilnosti ter visokimi proizvodnimi stroški. Prav zato potekajo številne raziskave s ciljem združitve prednosti SMES in trdnih FO. Namen doktorskega dela je zato solubilizacija slabo topne ZU s SMES vgrajenimi v trdne FO. V uvodu doktorske naloge smo se osredotočili na SMES in kritičen pregled metod za izdelavo trdnih SMES. Podrobneje smo opisali metodo sušenja z razprševanjem, ki smo jo kot metodo izbora tudi uporabili v našem eksperimentalnem delu. V Poglavju 1 pa smo na podlagi literaturnega pregleda podrobno predstavili na lipidih osnovane dostavne sisteme (angl. Lipid Based Drug Delivery Systems, LBDDS) ter pripravili razširjeno primerjavo med ME in nanoemulzijami (NE), saj je to področje tudi v literaturi še izrazito terminološko neenotno in neusklajeno. Eksperimentalno delo doktorske disertacije smo razdelili na tri dele. V prvem delu (Poglavje 2) smo se osredotočili na razvoj in vrednotenje SMES, izdelanega na osnovi površinsko aktivne snovi (PAS) Gelucire® 44/14. Cilj razvoja SMES je bil izbrati formulacijo, ki bo izkazovala samo-mikroemulgirajoče lastnosti (velikost kapljic ME < 100 nm) in zagotavljala maksimalno količino vgrajene ZU pri minimalni koncentraciji izbranih PAS. Na podlagi rezultatov študije topnosti modelne ZU naproksena v izbranih pomožnih snoveh in izdelanih (psevdo)trikomponentnih diagramov, se je kot najbolj optimalna izkazala formulacija s 60 % oljne faze (Miglyol 812®1: PeceolTM 2 =1:1) ter 40 % emulgatorske faze (Gelucire® 44/141: Solutol® HS 152 =1:1), ki tvori po dispergiranju 39,9±0.1 nm velike kapljice in v njej lahko solubiliziramo (raztopimo) 6% m/m naproksena glede na tekoči SMES. Pri vrednotenju samo-mikroemulgirajočih lastnosti SMES smo ugotovili, da solubilizirana ZU še zmanjša velikost kapljic ME, kar je posledica dobre topnosti naproksena v emulgatorski fazi in dodatne ukrivljenosti emulgatorskega filma. Z in vitro testom sproščanja pa smo preverili vpliv SMES na solubilizacijo oz. hitrost raztapljanja ZU in potrdili hipotezo, da z vgradnjo naproksena v SMES signifikantno izboljšamo tako obseg sproščanja kot tudi hitrost raztapljanja naproksena. V drugem delu doktorske naloge smo s ciljem združitve prednosti na lipidih osnovanih sistemov in trdnih FO razviti tekoči SMES pretvorili v trdno FO z različnimi metodami; t.j. polnjenje v kapsule, sušenje z razprševanjem, adsorpcija na trdne nosilce in granuliranje s talinami, pri čemer smo uporabili različne nosilce, primerne za posamezno metodo (Poglavje 4). Metode smo primerjalno vrednotili in kot metodo izbora za izdelavo trdnih SMES, na podlagi samo-(mikro)emulgirajočih lastnosti nastalih prahov, izbrali metodo sušenja z razprševanjem, kjer smo kot nosilec uporabili maltodekstrin (MD). Na podlagi načrta eksperimentov (DoE) smo s popolnim 2-nivojskim – 3-faktorskim (23) načrtom vrednotili vpliv procesnih parametrov metode sušenja z razprševanjem na samo-(mikro)emulgirajoče lastnosti (velikost kapljic in porazdelitev le-teh) in izkoristek procesa. Na podlagi statističnega vrednotenja smo ocenili, da ima tlak razprševanja največji in signifikanten vpliv (z negativnim predznakom) na samo-(mikro)emulgirajoče lastnosti prahov. Na porazdelitev velikosti kapljic (PDI) poleg tlaka razprševanja signifikantno vpliva tudi pretok oz. hitrost črpanja disperzije za razprševanje (antagonistični učinek). Z eksperimentalnim delom smo potrdili hipotezo, da z DoE lahko optimiziramo tvorbo trdnega SMES. Na podlagi DoE smo definirali nastavitve ključnih procesnih parametrov ter v odvisnosti od teh izbrali tudi optimalno sestavo disperzije za razprševanje in izdelali trdne SMES z vgrajeno ZU. Potrdili smo, da smo tudi s pretvorbo SMES ohranili samo-mikroemulgirajoče lastnosti formulacije in povečali topnost in hitrost raztapljanja naproksena. Trdni SMES izkazuje nižjo hitrost raztapljanja v primerjavi s tekočim SMES (najprej se mora raztopiti trdni nosilec MD, v katerem so ujete kapljice tekočega SMES), ZU pa se sprosti v enakem obsegu, kar je lahko rezultat spontane tvorbe ME. Nadalje smo v Poglavju 3 preverili vpliv nosilca in koncentracije vgrajene ZU na ključne lastnosti SMES. Ugotovili smo, da koncentracija ZU in izbran nosilec vplivata tako na samo-mikroemulgirajoče in morfološke lastnosti trdnih SMES ter na učinkovitost enkapsuliranja kot tudi na profil raztapljanja ZU. Dodatno ZU v prenasičeni koncentraciji vpliva tudi na kristaliničnost vgrajene ZU. V tretjem delu disertacije smo se osredotočili na izdelalvo samo(mikro)emulgirajočih tablet in minitablet s ciljem preveriti hipotezo, da z DoE lahko optimiziramo tvorbo trdnega SMES in izdelamo tablete in minitablete z ohranjenimi samo(mikro)emulgirajočimi lastnostmi in izboljšano topnostjo naproksena (Poglavje 4). Tablete in minitablete smo izdelali iz trdnih SMES, izdelanih z metodo sušenja z razprševanjem, na osnovi MD in naproksenom v dveh koncentracijah (6% m/m in 18% m/m glede na tekoči SMES). Ugotovili smo, da tako tablete kot minitablete ne izkazujejo samo-mikroemulgirajočih lastnosti, temveč po redispergiranju tvorijo emulzije. Kljub temu pa še vedno izkazujejo izboljšano topnost in hitrost raztapljanja v SMES vgrajenega naproksena v primerjavi s samo ZU. Rezultati pričujoče doktorske disertacije bodo prispevali k boljšemu razumevanju vpliva različnih metod, nosilcev in koncentracije vgrajene ZU na samo-(mikro)emulgirajoče in morfološke lastnost trdnih SMES. Z izbiro ustreznega nosilca lahko dosežemo tako pospešeno kot upočasnjeno sproščanje ZU iz trdnega SMES s povečano hitrostjo raztapljanja in obsegom sproščanja glede na samo ZU. Vključitev DoE za definiranje procesnih parametrov metode za izdelavo samo-mikroemulgirajočih prahov in uporaba metode Ramanskega mapiranja, kot novosti za preučevanje trdnih SMES, nam omogoča poglobljeno študijo razumevanja in tudi načrtovanja trdnih SMES s ciljnimi fizikalno-kemijskimi in biofarmacevtskimi lastnostmi produkta in s tem podpira tehnološko konkurenčnost sistemov SMES za solubilizacijo slabo topnih ZU.[K. Čerpnjak]20152023-01-11 08:41:31Doktorsko delo/naloga143741sl