Razvoj modela prehoda pelet skozi želodec za napovedovanje kinetike absorpcije učinkovinPišlar, Mitja (Avtor) Mrhar, Aleš (Mentor) Bogataj, Marija (Komentor) zdravilne učinkovinenatrijev diklofenakatperoralne farmacevtske oblikepeletepodaljšano sproščanjekrvni obtokabsorpcijafarmakokinetikaprebavilaželodecpHmatematični modelidisertacijeV splošnem modeli predstavljajo poenostavitve realnih in kompleksnih sistemov, pri čemer modeli vključujejo glavne dejavnike, ki so ključni za razumevanje, pojasnjevanje ter napovedovanje obnašanja takih kompleksnih sistemov. V sklopu doktorske naloge smo razvili model, ki opisuje sproščanje natrijevega diklofenakata (DIK-Na) po zaužitju pelet s podaljšanim sproščanjem in napoveduje absorpcijo diklofenaka v sistemski krvni obtok. Kinetika sproščanja DIK-Na je odvisna od pH medija, zato se sproščanje DIK-Na iz pelet, ki so prisotne v želodcu, bistveno razlikuje od sproščanja DIK-Na iz pelet, ki so prisotne v tankem črevesu. Pri napovedovanju absorpcije diklofenaka je tako pomembno, da upoštevamo kinetiko prehoda pelet skozi želodec. V razvitem modelu napovedovanja absorpcije smo upoštevali individualne profile praznjenja pelet iz želodca, saj se kinetika prehodov pelet skozi želodec v pogojih na tešče med posameznimi osebami razlikuje do te mere, da povprečni prehod ne prikazuje tipičnih prehodov pelet skozi želodec. V literaturi smo dobili nabor 11 individualnih profilov praznjenja pelet iz želodca v pogojih na tešče in za vsak profil smo ocenili čase zadrževanja posameznih frakcij pelet v želodcu. Izvedli smo različne in vitro teste sproščanja, kjer so bile pelete izpostavljene simuliranemu želodčnemu mediju toliko časa, kot so bili ocenjeni časi zadrževanja različnih frakcij pelet v želodcu. Pridobljene profile sproščanja natrijevega diklofenakata smo ustrezno utežili s pripadajočimi frakcijami in jih med seboj sešteli ter dobili napovedane in vivo profile sproščanja za vsak posamezni profil praznjenja pelet iz želodca. Napovedane in vivo profile sproščanja smo primerjali z absorpcijskimi profili diklofenaka pri 24 prostovoljcih, ki so v klinični študiji prejeli pelete s podaljšanim sproščanjem DIK-Na. Dokazali smo, da v primerjavi s konvencionalnimi testi sproščanja, ki jih predpisujejo regulatorni organi, z upoštevanjem individualnih profilov praznjenja pelet iz želodca bolje napovemo individualne in vivo profile sproščanja oziroma absorpcijske profile. Razviti model napovedovanja absorpcije predpostavlja, da so pelete v želodcu izpostavljene kislemu mediju s pH 1,8, zato smo v naslednji raziskavi preverili ali je predpostavka o konstantnem pH kislega medija ustrezna pri napovedovanju sproščanja DIK-Na. Preučevali smo hkraten vpliv časa zadrževanja tablete v simuliranemu želodčnemu mediju (SGF) in vrednosti pH SGF na sproščanje DIK-Na iz HPMC tablet s podaljšanim sproščanjem, saj v primerjavi s peletami s podaljšanim sproščanjem tablete predstavljajo bolj enostaven sistem. Dodatno smo tudi analizirali, kako se odraža ta vpliv na simulirane plazemske koncentracijske profile diklofenaka. Sproščanje DIK-Na v fosfatnem pufru s pH 6,8 je bilo odvisno tako od pH vrednosti SGF kot od časa zadrževanja tablete v SGF. Čas zadrževanja tablet v SGF je imel velik vpliv na sproščanje pri nižjih pH vrednostih SGF (od 1 do 2), kjer so se koncentracije sproščenega DIK-Na v fosfatnem pufru med in vitro testi sproščanja z različnimi časi zadrževanja pelet v SGF bistveno razlikovale. Po drugi strani pa je bil vpliv vrednosti pH večji pri daljših časih zadrževanja tablet v SGF, kjer so se koncentracije DIK-Na v fosfatnem pufru pomembno razlikovale. V primerih, ko so bile tablete le 10 min v SGF, pa so bile hitrosti sproščanja med različnimi pH vrednostmi SGF približno enake. Dokazali smo, da na in vitro sproščanje DIK-Na ter posledično na simulirane plazemske koncentracijske profile diklofenaka poleg časa zadrževanja v SGF vpliva tudi njegova pH vrednost. Preverili smo tudi, ali razviti model napovedovanja absorpcije ustrezno ponazarja čas prehoda pelet skozi tanko črevo, zato smo v literaturi pridobili individualne podatke prehodov tablet skozi tanko črevo pri osebah, ki so zaužili tablete na prazen želodec ter dobili prvi obrok hrane po 4 urah po zaužitju tablete. Analizirali smo čase prehodov tablet, ki ne razpadejo v želodcu ali tankem črevesu, saj v primerjavi s peletami predstavljajo bolj enostaven sistem. V 96 % primerov je bil prehod tablet skozi tanko črevo v območju od 1 do 6 ur. V 40 minutah po zaužitju kosila je približno 39 % tablet prešlo v debelo črevo, kar je tudi v skladu z delovanjem gastro-ileocekalnega refleksa, kjer zaužitje hrane pospeši prehod vsebine iz terminalnega ileuma v debelo črevo. Neparametrična regresija prehodov tablet v debelo črevo v odvisnosti od časa praznjenja pelet iz želodca nakazuje, da je v območju, ko je praznjenje tablet iz želodca 0–2 uri, čas prehoda skozi tanko črevo v povprečju med 3,5 in 4 ure. Dodatno smo analizirali prehode tablet skozi tanko črevo pri osebah, ki so prejele tableto na prazen želodec ter zaužile hrano od 30 min do 2 uri po prejemu tablete. Čas prehoda tablet skozi tanko črevo je bil pri osebah, ki so prejele prvi obrok hrane od 30 min do 2 uri po zaužitju tablete (mediana = 160 min), krajši v primerjavi z osebami, ki so prejele prvi obrok hrane šele 4 ure po zaužitju tablet (mediana = 215 min). Razlika med medianama je bila statistično značilna (p < 0,001). Variabilnost pH vrednosti želodčnega medija ter variabilnost prehodov pelet skozi tanko črevo nista vključeni v razviti model napovedovanja absorpcije, saj bi bil model v tem primeru preveč kompleksen. Razviti model napovedovanja absorpcije zato vključuje le variabilnost prehoda pelet skozi želodec ter ustrezne srednje fiziološke vrednosti pH želodčnega medija ter srednje vrednosti prehodov pelet skozi tanko črevo. Analiza dodatnih dejavnikov nakazuje, da njihova variabilnost vpliva na sproščanje, toda ne vemo, do katere mere se ti dejavniki izrazijo v in vivo sistemu ter kakšen je njihov hkratni vpliv na sproščanje in posledično na absorpcijo učinkovine v in vivo situaciji ob prisotnosti tudi vseh drugih dejavnikov. Razviti model napovedovanja absorpcije temelji le na podlagi 11 individualnih profilov praznjenja pelet iz želodca, ki smo jih dobili v literaturi. Razvili smo dva pristopa, s katerima smo na podlagi absorpcijskih profilov diklofenaka ocenjevali praznjenje pelet iz želodca pri 24 prostovoljcih, ki so v klinični raziskavi prejeli pelete s podaljšanim sproščanjem. Pri prvem pristopu smo z uporabo faktorja podobnosti (f2) med seboj primerjali individualne absorpcijske profile ter napovedane in vivo profile sproščanja. Tako smo dobili frekvenčno porazdelitev nabora 11 individualnih profilov praznjenja pelet iz želodca pri 24 prostovoljcih. Drugi pristop privzame, da je proces sproščanja DIK-Na v tankem črevesu linearen in časovno neodvisen. Tako smo z metodo dekonvolucije neposredno izračunali individualne profile praznjenja pelet iz želodca pri 24 prostovoljcih na podlagi individualnih absorpcijskih profilov ter in vitro testov sproščanja. Oba pristopa ocenjevanja praznjenja pelet iz želodca predstavljata dva različna modela, s katerima lahko ocenjujemo praznjenje pelet iz želodca za posamezno osebo na podlagi individualnih plazemskih koncentracijskih profilov ter in vitro testov sproščanja učinkovine iz pelet. Tako lahko dobimo dodatno informacijo o kinetiki praznjenja pelet iz želodca v populaciji, kar nam omogoča razvoj boljših modelov napovedovanja absorpcije učinkovin ter njihovih plazemskih koncentracijskih profilov. [M. Pišlar]20152023-01-11 08:18:33Doktorsko delo/naloga143735sl