Zdravstveno ekonomsko vrednotenje antikoagulacijskega zdravljenjaJanžič, Andrej (Avtor) Kos, Mitja (Mentor) medicinafarmakoekonomikagenotipizacijazdravstvena tehnologijavrednotenjeantikoagulantidabigatran eteksilatrivaroksabanapiksabanvarfarinekonomska učinkovitostkakovost življenjastroškovna učinkovitostantikoagulacijske ambulanteorganiziranostdoktorske disertacijePeroralno antikoagulacijsko zdravljenje je bilo dolgo časa omejeno na eno skupino zdravil, in sicer na antagoniste vitamina K (VKA). Med njimi se še danes največ uporablja varfarin. Zdravljenje z VKA je sicer zelo učinkovito, vendar ima svoje omejitve. Ozko terapevtsko okno skupaj z variabilno farmakokinetiko, na katero vplivajo tako genetski dejavniki kot tudi zunanji dejavniki, kot so različna zdravila in tudi hrana, zahteva pogosto spremljanje ustreznosti koagulacije in prilagajanje odmerka. Zato je bil razvoj na področju antikoagulacijskega zdravljenja na eni strani usmerjen v optimizacijo zdravljenja z obstoječimi zdravili in na drugi strani v razvoj novih zdravil. V zadnjem obdobju so bila razvita nova peroralna antikoagulacijska zdravila (NOAC), ki ne zahtevajo tako budnega spremljanja koagulacije in poenostavljajo način zdravljenja. Tudi na področju zdravljenja z VKA so bile predstavljene nekatere nove tehnologije, kot je na primer genotipizacija pri zdravljenju z varfarinom. Ne glede na vrsto zdravljenja pa mora nova tehnologija še pred implementacijo izkazati dodatne zdravstvene koristi glede na trenutno klinično prakso in seveda tudi ekonomsko upravičenost. Zaradi tega so novosti med procesom odločanja o njihovem vključevanju in financiranju podvržene dodatnim presojam. Zdravstveno ekonomsko vrednotenje nam v tem procesu pomaga določiti najbolj optimalno porabo razpoložljivih sredstev. Takšno vrednotenje je še posebej vredno na področju antikoagulacijskega zdravljenja, kjer vsaka novost praktično pomeni potencialno spremembo v procesu in načinu organiziranosti antikoagulacijskega zdravljenja. V doktorski disertaciji smo ovrednotili zdravstvene izide novih tehnologij na področju antikoagulacijskega zdravljenja. Specifično smo ocenili klinične in ekonomske izide ter vpliv na kakovost življenja novih peroralnih antikoagulacijskih zdravil in genotipizacije pri zdravljenju z varfarinom. Pri vrednotenju stroškovne učinkovitosti gre za primerjavo izidov zdravljenja med novo tehnologijo in obstoječim načinom. Ker so izidi zdravljenja z varfarinom odvisni od kakovosti dela v antikoagulacijskih ambulantah, smo ta vidik še podrobneje raziskali. V nadaljevanju smo preučili akumulacijo dokazov o kliničnih koristih genotipizacije in ovrednotili vpliv dodatnih raziskav na finančno tveganje ter posledično na potencialno odločitev pri implementaciji genotipizacije. Prav tako smo raziskali pomen organiziranosti antikoagulacijskega zdravljenja pri vključevanju novosti, vpliv uvedbe novosti na organiziranost in izide antikoagulacijskega zdravljenja. Stroškovno učinkovitost novih tehnologij smo ocenili s pomočjo računalniškega modela, ki smo ga razvili v ta namen. Z modelom smo simulirali potek antikoagulacijskega zdravljenja pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in spremljali dolgotrajne oziroma dosmrtne izide zdravljenja s posameznimi zdravili. V model smo vključili tudi simuliranje izidov zdravljenja pri različni urejenosti zdravljenja z varfarinom. S primerjavo preživetih let, kakovosti življenja v teh letih in stroškov med posameznimi strategijami smo ocenili stroškovno učinkovitost. Glavni vir učinkovitosti so bile klinične raziskave, medtem ko smo pri stroških upoštevali samo neposredne medicinske stroške, ki so kriti v okviru zavarovanja. V osnovni analizi je bilo simulirano s kakovostjo življenja prilagojeno preživetje pri povprečni urejenosti zdravljenja z varfarinom približno 7,2 let zdravstveno kakovostnega življenja (QALY). Simulacija zdravljenja z NOAC je obetala boljše klinične izide in daljše, s kakovostjo življenja uteženo preživetje, in sicer je bila razlika približno 0,2 QALY. Prav tako so bili višji tudi skupni stroški zdravljenja, vendar je bil prirastek stroškov glede na prirastek učinkovitosti v večini primerov znotraj meje 25.000 EUR/QALY. Ta rezultat potrjuje našo hipotezo, da je zdravljenje z NOAC v primerjavi s standardnim načinom zdravljenja z varfarinom stroškovno učinkovita alternativa antikoagulacijskega zdravljenja. Rezultat je bil sicer zelo odvisen od simulirane urejenosti zdravljenja z varfarinom. V simulaciji zelo dobro urejene terapije so bili simulirani klinični izidi celo boljši pri zdravljenju z varfarinom. Ta ugotovitev potrjuje hipotezo, da kakovost dela v antikoagulacijskih ambulantah, ki se odraža v urejenosti zdravljenja z varfarinom, pomembno vpliva na oceno stroškovne učinkovitosti NOAC. V veliki meri na rezultat stroškovne učinkovitosti vplivajo tudi podatki o učinkovitosti, medtem ko so imeli stroški spremljanja zdravljenja manjši vpliv. Isti model smo v nadaljevanju prilagodili tako, da nam je omogočal oceno stroškovne učinkovitosti genotipizacije in izračun finančnega tveganja pri potencialni umestitvi v sistem zdravstvenega varstva. Finančno tveganje smo določili v različnih časovnih točkah, glede na do takrat dostopne informacije o klinični učinkovitosti. Razliko v finančnem tveganju smo privzeli za vrednost raziskav, ki so bile izvedene v vmesnem obdobju, oziroma kot denarno vrednost dodatnih informacij o klinični učinkovitosti, ki jih le-te predstavljajo potencialnemu plačniku. S sistematičnim pregledom medicinske literature smo identificirali 9 randomiziranih kliničnih raziskav, ki so preučevale koristi genotipizacije v klinični praksi. Njihove rezultate smo združili s kumulativno metaanalizo, ki je pokazala dokaj dobro oceno pričakovanih koristi genotipizacije že na osnovi prvih Zdravstveno ekonomsko vrednotenje antikoagulacijskega zdravljenja randomiziranih kliničnih raziskav. Ocenjena razlika v deležu časa v terapevtskem območju med testno in kontrolno skupino je bila ob koncu leta 2007 5,57 odstotnih točk (95 % interval zaupanja -8,98 do 20,12), konec leta 2013 pa 4,28 odstotnih točk (95 % interval zaupanja -0,49 do 9,05). Kot je razvidno, raziskave v vmesnem obdobju niso dosti spreminjale kumulativnega učinka, čeprav so posamezne raziskave vodile do različnih zaključkov. Gotovost ocene klinične koristi se je v tem obdobju konstantno povečevala. To se je odrazilo tudi pri določanju finančnega tveganja, na katerega je upoštevanje rezultatov dodatnih raziskav imelo majhen vpliv. To pomeni, da hipoteze, ki govori o zmanjševanju denarne vrednosti informacije skozi čas, nismo uspeli v celoti potrditi. V začetnem obdobju se je sicer denarna vrednost dodatnih informacij zmanjševala, vendar se v nadaljevanju, kljub novim raziskavam o koristih genotipizacije, ni bistveno spreminjala. To je predvsem posledica relativno točne ocene kliničnih koristi genotipizacije v zgodnjih kliničnih raziskavah, saj rezultati nadaljnjih raziskav niso bistveno vplivali na oceno učinka oziroma so bili znotraj predvidene variabilnosti ocene, so pa pripomogli k zmanjšanju negotovosti ocene. Večji vpliv na potencialno finančno tveganje je imela erozija cene genotipizacije, ki je glede na pričakovane zdravstvene koristi v zadnjem obdobju za plačnika bolj sprejemljiva. Na tem primeru se je izkazalo, da so zgodnje klinične raziskave pomembne, saj nam služijo za okvirno oceno velikosti učinka in posledično tudi potencialnega finančnega tveganja pri morebitni vključitvi v klinično prakso. Kot že omenjeno, smo raziskali tudi pomen organiziranosti antikoagulacijskega zdravljenja pri vključevanju novosti in vpliv uvedbe novosti na zdravstvene ter ekonomske izide antikoagulacijskega zdravljenja in na potencialne spremembe organiziranosti. To smo storili s kombinacijo kvalitativnih in kvantitativnih metod. Za razumevanje pomena organiziranosti in sprememb na antikoagulacijskem področju smo izvedli intervjuje s ključnimi deležniki – z mnenjskimi voditelji, izvajalci zdravstvenih storitev, odgovornimi osebami za organizacijo antikoagulacijskih ambulant in s predstavniki plačnika. Njihova opažanja smo podprli z analizo podatkov iz dveh podatkovnih zbirk, in sicer z bazo ambulantno izdanih zdravil ter z bazo realiziranih zdravstvenih storitev v Sloveniji. Ugotovili smo, da je bila organiziranost antikoagulacijskega zdravljenja vključena v presojo o financiranju NOAC. Pravzaprav je bila premajhna mreža antikoagulacijskih ambulant in posledična preobremenjenost že obstoječih ambulant eden od pomembnih dejavnikov pri odločitvi za tako obsežen način vključevanja NOAC v slovensko klinično prakso. Zaradi široke dostopnosti NOAC v Sloveniji se je pričakovala razbremenjenost antikoagulacijskih ambulant, česar pa v prvih letih, kljub visoki penetraciji NOAC, ni bilo mogoče opaziti. Glavni razlog je verjetno izrazita rast števila zdravljenih bolnikov s peroralnimi antikoagulacijskimi zdravili, saj se je število pacientov v zadnjih petih letih povečalo iz 37.000 na 54.000. V antikoagulacijskih ambulantah so vodeni tudi pacienti, ki prejemajo NOAC. Po prepričanju ključnih deležnikov takšen način organizacije zagotavlja dobro kakovost in uspešnost zdravljenja, tudi pri zdravljenju z NOAC. Na drugi strani pa takšna organiziranost po mnenju plačnika ne predstavlja dodatnega finančnega bremena, saj so potrebe populacije takšne, kot se odražajo. Pri potencialni spremenjeni organiziranosti zdravljenja z NOAC bi se pacienti zdravili na drugačen način pri drugih ponudnikih, vendar bi njihovo financiranje potekalo na podoben način. Te ugotovitve deloma potrjujejo hipotezo o pomenu organiziranosti antikoagulacijskih ambulant na finančne učinke novih strategij zdravljenja. Na eni strani je uvedba NOAC imela zelo velik vpliv na skupne izdatke antikoagulacijskega zdravljenja, ki so se v prvih treh letih uporabe pri kroničnih bolnikih podvojili, na drugi strani pa se organiziranost antikoagulacijskih ambulant ni veliko spremenila. Vendar pa so z organiziranostjo povezani še drugi dejavniki, kot je število zdravljenih oseb, ki so se bistveno spremenili. [A. Janžič]20172022-06-16 11:07:53Doktorsko delo/naloga137422sl