Vpliv hidrodinamsko-mehanskih dogodkov in sestavin hrane na sproščanje učinkovine iz ogrodnih tabletKrese, Ana (Avtor) Bogataj, Marija (Mentor) hidrofilne ogrodne tableteogrodne tabletehipromelozazdravilne učinkovinenabrekanjesproščanjevplivihranadisertacijeHidrofilne ogrodne tablete so po zaužitju lahko izpostavljene širokemu spektru pogojev z vidika sestave medija v katerem se nahajajo in hidrodinamsko-mehanskih dogodkov okolice. To lahko povzroči bistvene spremembe v sproščanju učinkovine iz ogrodja. Namen doktorskega dela je bil proučiti vpliv nekaterih parametrov tega širokega spektra. Za opazovanje in ocenjevanje teh vplivov so bile razvite in ovrednotene nove metodologije za spremljanje nabrekanja in sproščanja učinkovine. Tako smo optimizirali gibanje tablete v napravi s steklenimi kroglicami v smeri ponazarjanja fizioloških vrednosti ter opredelili uporabnost sistema s kamerami za ocenjevanje nabrekanja tablet. Obenem pa smo tudi želeli preučiti vpliv nekaterih pogosto prisotnih sestavin hrane na sproščanje in nabrekanje ogrodnih tablet iz hipromeloze (HPMC). V nadaljevanju smo preverili ali ima prisotnost stika ogrodne tablete s steklenimi kroglicami ključen vpliv na erozijo in sproščanje iz tablet ob prisotnosti izbranih komponent hrane. S karakterizacijo in optimizacijo gibanja tablete v napravi s steklenimi kroglicami smo določili območje parametrov, in sicer količino kroglic (15, 30 ali 55 g) ter obrate mešanja (med 6 in 18 rpm), ki lahko izzovejo ustrezno hitrost gibanja tablete in frekvenco spreminjanja njene hitrosti, tako da se približa fiziološkemu območju gibanj v želodcu na tešče in po obroku. Za ponazoritev velikih nihanj v frekvenci spreminjanja hitrosti, ki se pojavijo po obroku v področju antruma, se je izkazala najprimernejša uporaba velike količine kroglic (55 g). Za primer kratkotrajnih visokih hitrosti v pogojih na tešče pa lahko uporabimo visoke hitrosti mešanja (120 rpm). Menimo, da smo tako naredili korak bliže k omogočanju biorelevantnih testov sproščanja. Ovrednotili smo tudi uporabnost sistema s kamerami, ki je povezan z napravo z vesli, za opazovanje obnašanja HPMC ogrodnih tablet z vidika nabrekanja in sproščanja. Pokazali smo, da je določevanje volumna ogrodne tablete preko kamere za oceno nabrekanja v dobri korelaciji z metodo tehtanja v testiranem pH območju medijev. Sproščanje učinkovine iz tablet je bilo veliki meri odvisno od topnosti učinkovine, kar je vplivalo tudi na obseg nabrekanja in prosojnost gelske plasti tablete. Sistem s kamerami nam tako lahko poleg spremljanja samega obnašanja farmacevtske oblike nudi oporo tudi pri razumevanju procesa raztapljanja ter omogoča oceno nabrekanja ogrodja brez fizičnega posega v postopek testiranja sproščanja. V prvem delu sklopa o vplivu sestavin hrane smo proučevali učinek ionske moči medija na sproščanje in nabrekanje hidrofilnih ogrodnih tablet. V in vivo okolju tablete se lahko pojavi širok interval vrednosti ionske moči. Testirali smo ogrodne tablete s paracetamolom in HPMC (2906) različnih viskoznostnih stopenj (50, 400, 1500 in 4000 mPa·s) z vidika sproščanja učinkovine in spremembe mase ogrodja po izpostavitvi mediju z različno ionsko močjo v območju fizioloških vrednosti in višje (0,09; 0,15; 0,31 in 0,52 M kalijev fosfatni pufer z dodatkom NaCl). Pri ionski moči 0.31 M so samo tablete iz višjih viskoznostih stopenj, pokazale obsežno takojšnje nabrekanje ter hitro sproščanje. Odziv tablet z nižjimi viskoznostnimi stopenjami HPMC je primerljiv z odzivom pri nizki ionski moči, tukaj se namreč pojavi postopno nabrekanje ogrodja in podaljšano sproščanje učinkovine. Ugotovili smo, da v primeru, ko se takoj po izpostavitvi mediju pojavi izrazito in obsežno nabrekanje ogrodja, lahko pričakujemo hitro sproščanje iz ogrodnih tablet in je sposobnost zagotavljanja podaljšanega sproščanja izgubljena. Pri preučevanem tipu HPMC (2906) v mediju s kritično koncentracijo topljencev, ki vplivajo na hidratacijo HPMC, lahko pričakujemo večjo sposobnost zagotavljanja podaljšanega sproščanja v primeru nižjih viskoznostnih stopenj polimera. Dosedanje raziskave so sicer preučevale drug tip HPMC (2208), vendar so se tam višje viskoznostne stopnje HPMC izkazale kot manj občutljive na povišano koncentracijo topljencev. V nadaljevanju smo raziskovali vpliv saharoze in pektina, ki sta pogosti komponenti v vsakdanji prehrani, na obnašanje ogrodnih tablet. Pokazali smo, da se že znanemu vplivu visokih koncentracij saharoze na izgubo podaljšanega sproščanje iz HPMC ogrodnih tablet lahko deloma izognemo s prisotnostjo pektina kot gradnika ogrodja tablete ali sestavine medija za raztapljanje. Poleg testov sproščanja in morfološkega opazovanja hidratiranih ogrodij tablet smo uporabili tudi druge tehnike za preučevanje in karakterizacijo lastnosti polimernih raztopin. Meritve so pokazale, da temperaturo točke zamotnitve zniža poleg saharoze tudi pektin, kar nakazuje na zmanjšano hidratacijo HPMC. S pomočjo diferenčne dinamične kalorimetrije smo potrdili možnost interakcij med saharozo in pektinom. Reološke meritve so pokazale večjo viskoznost ter prevlado elastičnega modula nad plastičnim modulom pri HPMC-pektin raztopinah kot v primeru samo HPMC raztopin v prisotnosti višjih koncentracij saharoze. Ti rezultati nakazujejo na večjo zgostitev in prepletenost polimernih raztopin za kombinacijo HPMC-pektin-saharoza. Menimo, da se v primeru ogrodnih tablet iz pektina in HPMC v mediju s saharozo izoblikuje močan gelski sloj, ki predstavlja večjo oviro za vstop vode v ogrodje, ter posledično zmanjšano difuzijo učinkovine iz ogrodja. V primeru pektina kot komponente medija pa je njegov vpliv na hidratacijo HPMC ogrodja morda lahko preko interakcij saharoza-pektin-HPMC na površini ogrodja ali večje viskoznosti medija za sproščanje. Vendar bodo za boljšo pojasnitev mehanizmov v proučevanih interakcijah potrebne še nadaljnje raziskave. Po zaužitju tablete so v njeni okolici poleg različnih komponent iz hrane prisotni tudi hidrodinamsko-mehanski dogodki. V zadnjem sklopu doktorske disertacije smo združili oba segmenta in ugotavljali, ali različna mehanska obremenitev bistveno vpliva na obnašanje HPMC ogrodnih tablet v primeru medijev z različno koncentracijo topljencev (saharoza, natrijev klorid). Uporabili smo napravo s steklenimi kroglicami ter farmakopejsko napravo z vesli, ki omogočata različne mehanske obremenitve in hidrodinamiko. V ogrodje testirane tablete je bila vključena visoka (90SH-100000SR) ali nizka (90SH-100SR) viskoznostna stopnja HPMC ter topno (laktoza) ali netopno (mikrokristalna celuloza, MCC) polnilo. Razlike med napravama z vidika profilov sproščanja učinkovine so se pokazale pri višjih koncentracijah topljencev za vse testirane tipe tablet, saj je bilo sproščanje učinkovine hitrejše v napravi s steklenimi kroglicami, kot pa v napravi z vesli. Predvidevamo, da premikanje ogrodne tablete po plasti steklenih kroglic pomembno vpliva na odstranjevanje gelske plasti. Še posebno je bilo to izraženo, ko smo uporabili medije z visokimi koncentracijami topljencev, iz česar sklepamo, da je v teh primerih integriteta gelskega sloja nižja. Dodatno smo spremljali tudi erozijo ogrodja in morfologijo hidratirane tablete, oba parametra sta nakazala večji obseg erozije ob uporabi naprave s steklenimi kroglicami. Naprava s steklenimi kroglicami nam lahko omogoča dodaten pogled na obnašanje ogrodnih tablet v kritičnih medijih, ko je izražen večji vpliv mehanskih obremenitev na ustrezno izoblikovanje gelske plasti. Raziskovalno delo v okviru doktorske disertacije tako bistveno prispeva k boljšemu poznavanje vplivov na sproščanje iz ogrodnih HPMC tablet, predvsem preko razumevanja občutljivosti ogrodja na hidrodinamsko- mehanske obremenitve in zmožnosti izoblikovanja ustrezne integritete ogrodja ob prisotnosti nekaterih komponent iz hrane. Dodatno so bile razvite metode s katerimi smo lahko ovrednotili in opazovali testirane parametre, ki vplivajo na proces nabrekanja in sproščanja iz ogrodja tablet. [A. Krese]20172022-06-16 09:58:07Doktorska disertacija137414sl