Primerjalna učinkovitost in stroškovna učinkovitost zdravil za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzijePetrovič, Maja (Avtor) Locatelli, Igor (Mentor) monoterapijakombinirana terapijapodporno zdravljenjeklinične raziskaveBayesova metodastroškovna učinkovitostPljučna arterijska hipertenzija (PAH) je redka kronična progresivna bolezen raznovrstnih etiologij, ki prizadene pljučno žilje. PAH je »bolezen sirota« (ang. orphan disease) z ocenjeno prevalenco 15 bolnikov na milijon prebivalcev ter oceno incidence 2,4 bolnika na milijon prebivalcev v letu dni. Termin PAH opisuje skupino bolnikov, pri katerih je povprečni pljučni arterijski tlak v mirovanju večji ali enak 25 mmHg, pljučni zagozditveni kapilarni tlak (ang. pulmonary arterial wedge pressure, PAWP) manjši ali enak 15 mmHg ter pljučnožilni upor (PVR) večji kot 3 enote Wooda (ang. Wood unit), pri čemer morajo biti drugi razlogi za predkapilarno pljučno hipertenzijo (PH) izključeni. Patološke spremembe pljučnega žilja sčasoma vodijo do popuščanja desnega srčnega prekata in prezgodnje smrti. Evropska komisija je v zadnjih dveh desetletjih spodbujala razvoj specifičnih zdravil za zdravljenje PAH s prilagojenimi regulatornimi potmi in izkupiček tovrstne spodbude je bila registracija novih zdravil. Zdravila, značilna za zdravljenje PAH, posegajo v tri signalne poti: prostaciklinsko, dušikoksidno in endotelinsko. Te predstavljajo tudi možnost zdravljenja z več kot enim zdravilom (kombinacijska terapija), kadar poseganje v zgolj eno signalno pot (monoterapija) ne dosega ciljev zdravljenja pri bolniku s PAH. Z novimi kliničnimi raziskavami se je razširilo védenje o učinkovitosti tako novih kot »starih« zdravil, saj v raziskavah niso sodelovali zgolj bolniki z novo ugotovljeno diagnozo PAH, temveč tudi bolniki, pri katerih so bila tovrstna zdravila že uporabljena. Kljub temu pa randomizirane klinične raziskave (ang. Randomized Controlled Trials, RCTs) kot vir nepristranskih informacij o učinkovitosti zdravila predpisovalcu še vedno ne zagotavljajo dovolj informacij o primerjalni učinkovitosti, saj je raziskav, ki bi neposredno primerjale več kot eno učinkovino s placebom ali učinkovitost vsaj dveh učinkovin, zelo malo. Smernice za diagnostiko in zdravljenje pljučne hipertenzije (v nadaljevanju Smernice) Evropskega respiratornega združenja (ang. European Respiratory Society, ERS) in Evropskega kardiološkega združenja (ang. European Society of Cardiology, ESC) mdr. vsebujejo priporočila o uvedbi zdravil, značilnih za zdravljenje PAH, bodisi monoterapije bodisi kombinacijske terapije, ki sledi kompleksnemu diagnostičnemu algoritmu (prvega ali ponovnega) ocenjevanja bolnikovega bolezenskega stanja. Kakovost dokazov, na katerih temeljijo priporočila za vsako skupino zdravil, je med seboj primerljiva, prav tako izvor teh dokazov (tj. vsaj ena RCT), vendar podatkov o primerjavi učinkovitosti Smernice ne podajajo. V ta namen smo v prvi raziskavi sistematično pregledali objavljene podatke randomiziranih kliničnih raziskav in razvili Bayesov model mrežne metaanalize (ang. Network Meta-Analysis, NMA) za oceno primerjalne učinkovitosti zdravil, značilnih za zdravljenje PAH pri bolnikih, ki predtem takega zdravljenja niso bili deležni. Preučevana izida učinkovitosti sta bila razdalja, prehojena v šestih minutah (ang. the 6-minute walk distance, 6MWD), in smrtnost zaradi katerega koli razloga, medtem ko je bil preučevani izid prenehanje zdravljenja zaradi neželenega učinka povezan z varnostjo zdravila. V analizo smo vključili 3.713 bolnikov iz 21 kliničnih raziskav, ki so poročale podatke o učinkovinah ambrisentan, bosentan, beraprost, epoprostenol, iloprost, riociguat, sildenafil, tadalafil in treprostinil. V raziskavi smo ugotovili, da ima kombinacija ambrisentana in tadalafila največji vpliv na 6MWD, sledila pa sta epoprostenol ter i.v. treprostinil (intervencija z večjim odmerkom). Ugoden učinek primerljive velikosti za izid smrtnost zaradi katerega koli razloga, so pokazali epoprostenol, ERA, i.v. treprostinil (veliki odmerek) ter iloprost. Nobena izmed intervencij ni pokazala statistične značilnosti za izida smrtnost zaradi katerega koli razloga ter prenehanje zdravljenja zaradi neželenih učinkov. V drugi raziskavi smo prav tako z NMA po Bayesovi metodi ovrednotili primerjalno učinkovitost zdravil, značilnih za zdravljenje PAH, kot dodatnih terapij pri bolnikih, že zdravljenih s tovrstnimi zdravili. V tej raziskavi smo prav tako preučevali 6MWD ter smrtnost zaradi katerega koli razloga kot izida učinkovitosti. Primerjali smo tudi podatke o izidu, povezanem z varnostjo zdravil (prenehanje zdravljenja zaradi neželenega učinka). V raziskavo smo vključili podatke 16 kliničnih raziskav, skupno o 4112 bolnikih. Za izid 6MWD smo zbrali podatke o bolnikih, ki so že prejemali katero od zdravil, značilnih za zdravljenje PAH, in prepoznali šest različnih obstoječih farmakoterapij. Ugotovili smo, da so v splošnem bolniki, ki so prejemali kombinacijsko zdravljenje (po zaporednem dodajanju zdravila), v šestih minutah prehodili daljšo razdaljo kot bolniki, ki so med raziskavo še naprej prejemali zgolj obstoječo farmakoterapijo. V raziskavi smo ugotovili, da ima pri bolnikih, ki že prejemajo antagoniste endotelinskih receptorjev (ang. endothelin receptor antagonists, ERA), tadalafil v primerjavi s preostalimi intervencijami največji učinek na izid 6MWD. Primerljivo daljšo razdaljo kot pri drugih intervencijah so v šestih minutah prehodili tudi bolniki, ki so jim k obstoječemu zdravljenju s selektivnimi zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (ang. phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE5i) zaporedno dodali bosentan oz. macitentan. V splošnem so kombinacije intervencij z obstoječim zdravilom, značilnim za zdravljenje PAH, pokazale za bolnika ugoden trend za izid smrtnost zaradi katerega koli razloga, a so pogosteje povzročale prenehanje zdravljenja zaradi neželenih učinkov; te razlike niso bile statistično značilne. V zadnji raziskavi pa smo ovrednotili stroškovno učinkovitost zdravil, značilnih za zdravljenje PAH, ki so bila julija 2019 na voljo na slovenskem trgu zdravil. Upoštevali smo rezultate prve raziskave za izid 6MWD. Na podlagi markovskega modela smo ugotovili, da se pri bolnikih, ki so prejemali podporno zdravljenje, nobena izmed strategij ni izkazala kot stroškovno učinkovita glede na mejni ICER, tj. 25.000 EUR/QALYg, ki velja za Slovenijo. Med obravnavanimi strategijami zdravljenja pa smo pokazali, da je v splošnem zdravljenje s sildenafilom primerjalno z drugimi strategijami zdravljenja (ambrisentanom, bosentanom, epoprostenolom, iloprostom, kombinacijo ambrisentana in tadalafila, riociguatom, tadalafilom, s.c. in i.v. treprostinilom) najcenejše, medtem ko je se je i.v. treprostinil izkazal za najdražjo strategijo zdravljenja. Rezultati naših raziskav podpirajo priporočila veljavnih Smernic glede zdravljenja PAH, obenem pa s kvantitativnim ovrednotenjem razlik med zdravili, ponujajo dodatno vodilo predpisovalcem pri odločanju o izbiri zdravila, značilnega za zdravljenje PAH, bodisi za začetno zdravljenje bodisi za zaporedno dodano zdravljenje.[M. Petrovič]20202022-06-01 12:16:32Doktorska disertacija137114sl