Razvoj polimernih nanovlaken na osnovi poloksamerov za izboljšanje raztapljanja slabo vodotopnih učinkovinKajdič, Saša (Avtor) Kocbek, Petra (Mentor) topnost zdravilnih učinkovinpolimerna nanovlaknasproščanje učinkovinnanovlaknapomožne snoviVzrok za majhno biološko uporabnost zdravilnih učinkovin je pogosto njihova slaba topnost in majhna hitrost raztapljanja v vodi. Za izboljšanje topnosti in povečanje hitrosti raztapljanja slabo topnih učinkovin poznamo veliko različnih pristopov, med katerimi so dandanes vse bolj aktualni nanotehnološki pristopi, vključno z načrtovanjem in izdelavo polimernih nanovlaken. Za nanovlakna so značilne specifične lastnosti, ki lahko bistveno vplivajo na topnost in hitrost raztapljanja vgrajenih zdravilnih učinkovin. Raztapljanje slabo topnih zdravilnih učinkovin je z vgrajevanjem v nanovlakna izboljšano zaradi: zmanjšanja velikosti delcev zdravilne učinkovine, tvorbe trdnih disperzij, pretvorbe učinkovine iz kristalne v amorfno obliko in/ali solubilizacijskega učinka dodanih pomožnih snovi. Priprava nanovlaken nudi teoretično neskončno možnosti različnih kombinacij formulacijskih, procesnih in okoljskih spremenljivk, s čimer lahko izdelamo nanovlakna z želenimi lastnostmi in načrtovano vplivamo na topnost in/ali profil sproščanja vgrajene zdravilne učinkovine. Dostavne sisteme na osnovi nanovlaken lahko uporabljamo za načrtovano sproščanje učinkovin, tako glede na mesto kot časovni potek sproščanja, s čimer lahko dosežemo želene terapevtske učinke. Za takojšnje sproščanje učinkovin uporabljamo nanovlakna na osnovi primernih vodotopnih polimerov in hkrati izkoriščamo specifične lastnosti nanovlaken, kot sta veliko razmerje med površino in prostornino ter velika poroznost mreže nanovlaken. V naših raziskavah smo uvedli koncept uporabe amfifilnih polimerov poloksamerov kot gradnikov nanovlaken, ki bi s solubilizacijo izboljšali topnost in pospešili sproščanje učinkovin. Razvili smo nanovlakna na osnovi poloksamera 407 z dodatkom tvorilca nanovlaken polietilenoksida kot dostavni sistem za slabo topno učinkovino karvedilol. Nanovlakna smo pripravili z metodo elektrostatskega sukanja iz različnih tekočih disperzij karvedilola, in sicer (nano)suspenzij in etanolne raztopine. Pripravljena nanovlakna so izkazovala primerljivo morfologijo, njihovi povprečni premeri pa so se gibali v območju 170-450 nm. Hitrost sproščanja karvedilola iz nanovlaken je bila večja kot iz polimernih filmov, pripravljenih iz istih izhodnih disperzij. Najhitreje se je karvedilol raztapljal v primeru nanovlaken, ki smo jih pripravili iz etanolne raztopine in v njih takoj po izdelavi nismo zaznali kristalnega karvedilola. Več kot 90 % karvedilola se je sprostilo v prvih 5 min. V ostalih vzorcih nanovlaken smo ugotovili prisotnost kristalnega karvedilola oblike II ali III. V raziskavi fizikalne stabilnosti smo dokazali potencial nanovlaken, da se v njih ohrani učinkovina v začetni nekristalni obliki vsaj 1 leto. Nanovlakna na osnovi poloksamerov torej predstavljajo obetavno formulacijo za povečevanje hitrosti raztapljanja slabo topnih zdravilnih učinkovin. Med elektrostatskim sukanjem je curek polimerne raztopine izpostavljen zunanjim pogojem, ki lahko vplivajo na stabilnost učinkovine, ki jo vgrajujemo, zato to metodo običajno uporabljamo le za vgrajevanje oksidativno stabilnih zdravilnih učinkovin. V okviru naših raziskav smo na primeru lovastatina, ki je oksidativno nestabilen, dokazali, da je metoda primerna tudi za vgrajevanje kemijsko nestabilnih učinkovin, če dodamo ustrezne pomožne snovi. Nanovlakna z lovastatinom smo pripravili na osnovi poloksamera 188 in Soluplusa z dodatkom polietilenoksida. Manjša vsebnost lovastatina v nanovlaknih od teoretične takoj po izdelavi je bila dokaz za oksidativno razgradnjo učinkovine med postopkom elektrostatskega sukanja, zato smo v formulacijo dodali antioksidanta butilhidroksianizol in askorbinsko kislino ter tako izboljšali kemijsko stabilnost lovastatina med izdelavo in v izdelanih nanovlaknih. Največjo hitrost raztapljanja lovastatina in največjo topnost smo določili v primeru nanovlaken na osnovi Soluplusa, v katerih nismo zaznali kristalnega lovastatina. Topnost lovastatina je bila v tem primeru kar ~3,5-krat večja v primerjavi s fizikalno zmesjo z enako sestavo. S pospešeno študijo stabilnosti smo dokazali, da je lovastatin v poloksamernih nanovlaknih z dodatkom antioksidantov stabilen, medtem ko se v nanovlaknih na osnovi Soluplusa in z antioksidanti vsebnost lovastatina s časom zmanjšuje. Z ustrezno embalažo in shranjevanjem pri normalnih pogojih predvidevamo, da bi lahko zagotovili kemijsko stabilnost lovastatina tudi v nanovlaknih na osnovi Soluplusa z dodanimi antioksidanti. S tem smo dokazali uporabnost pristopa izdelave hidrofilnih polimernih nanovlaken za povečevanje topnosti in hitrosti raztapljanja tudi za kemijsko nestabilne zdravilne učinkovine. Razvita hidrofilna polimerna nanovlakna predstavljajo obetavno formulacijo za izboljšanje hitrosti raztapljanja in povečanje topnosti slabo topnih zdravilnih učinkovin, uporabna pa so tudi za vgrajevanje in dostavo kemijsko nestabilnih učinkovin. [S. Kajdič]20202022-06-01 11:22:52Doktorska disertacija137101sl