Študij pretočnih in mehanskih lastnosti zmesi za tabletiranje z visokomolekularno hipromelozoGrdešič, Peter (Avtor) German Ilić, Ilija (Mentor) tabletiranje z visokomolekularno hipromelozoHPMC polimerivlažno granuliranjestisljivost HPMC polimerovtrdnost tabletdisertacijeUstrezne pretočne in mehanske lastnosti zmesi za tabletiranje so ključnega pomena pri proizvodnji kakovostnih trdnih farmacevtskih oblik, tj. tudi ogrodnih tablet s podaljšanim sproščanjem, ki najpogosteje temeljijo na visokomolekularni hipromelozi (HPMC). Pomen teh lastnosti se še posebej izrazi pri prehodu iz manjšega laboratorijskega v pilotno in naprej v industrijsko merilo ter pri višjih hitrostih tabletiranja. Dobro poznavanje vpliva omenjenih lastnosti, povečave tehnološke opreme in procesa ter vpliva kritičnih procesnih parametrov na obnašanje zmesi med tabletiranjem je zato ključnega pomena, posledično pa jim je potrebno nameniti zadosti pozornosti že med samim razvojem zdravila. Kljub dolgoletni in široki uporabi HPMC polimerov, še vedno ni na voljo dovolj študij, ki bi celovito obravnavale področje razumevanja njihovih pretočnih in mehanskih lastnosti, še posebej razlik med njihovimi različnimi proizvajalci. Za HPMC polimere je značilno, da zaradi svojih slabših pretočnih in/ali mehanskih lastnosti največkrat ne omogočajo izdelave tablet s tehnologijo direktnega tabletiranja, ki je zaželena za industrijo. Z namenom izboljšanja teh lastnosti je potrebno zmesi prahov, ki vsebujejo večji delež HPMC, predhodno aglomerirati s tehnologijo vlažnega granuliranja. Ravno aglomeracija pa je eden bolj kompleksnih in znanstveno manj utemeljenih tehnoloških procesov, predvsem pa je zahtevno zagotavljanje ponovljivosti procesnih pogojev pri prenosu v večje industrijsko merilo in razumevanje vpliva procesnih parametrov na lastnosti izdelanih granul, ki v svoji sestavi vsebujejo visok delež HPMC, in iz njih izdelanih končnih farmacevtskih oblik. Zato je bil namen doktorskega dela 1) preučevanje pretočnih in mehanskih lastnosti (stisljivosti) HPMC polimerov (substitucijskega tipa 2208 različnih molekulskih mas in proizvajalcev, tudi dveh povsem novih tipov za direktno tabletiranje) kot osnovnih materialov, 2) preučevanje vpliva kritičnih procesnih parametrov granuliranja na pretočne lastnosti in stisljivost izdelanih granul, ki vsebujejo visok delež HPMC, 3) preučevanje vpliva povečave tehnološke opreme in velikosti serije v fazi granuliranja in tabletiranja na lastnosti izdelka 4) preučevanje vpliva hitrosti tabletiranja na deformacijo oz. stisljivost HPMC polimerov. Vse raziskave v okviru doktorske disertacije so potekale v kontekstu optimizacije pretočnih in mehanskih lastnosti eksperimentalne, a realne industrijske zmesi za tabletiranje, ki temelji na visokomolekularni HPMC. Zaradi tega dejstva menimo, da imajo zaključki še večjo težo in industrijsko uporabnost. Pretočne lastnosti smo določali z merjenjem pretočnega časa, nasipnega kota, nihanja mase in trdnosti tablet, Carrovega indeksa, Hausnerjevega razmerja, konstante B Heckelove krivulje in uporabo strižne celice. Znotraj-granularno poroznost smo določali z metodo mikro-računalniške tomografije. Kompresibilnost smo določali z zunaj-matrično izvedbo Heckelove analize, Walkerjeve analize in Kuentz-Leuenbergerjeve analize, tabletabilnost oz. kompaktibilnost pa s krivuljo odvisnosti natezne trdnosti od tlaka oz. poroznosti. Elastičnost smo merili s pomočjo indeksa elastične relaksacije. Tabletiranje smo izvajali s pomočjo tabletirke na udarec in simulatorja stiskanja, vlažno granuliranje pa v hitro-vrtečih granulatorjih z volumni 4 L, 300 L in 600 L. Rezultate smo tudi statistično obdelali. Raziskava vpliva povečave proizvodnega merila in kritičnih procesnih parametrov granuliranja v hitro vrtečem mešalniku na lastnosti izdelanih granul naše formulacije je pokazala večji vpliv samega merila oz. njegove povečave v primerjavi z vplivom procesnih parametrov znotraj posameznega merila. Prenos tehnologije aglomeracije v večje merilo je še vedno zelo kompleksen in nelinearen proces, negativnih lastnosti formulacij, še posebej zasnovanih na visokomolekularnih HPMC polimerih, pa zaradi njihove velike robustnosti ni vedno mogoče kompenzirati s prilagoditvijo procesnih parametrov v večjem merilu. Od vseh procesnih parametrov je sicer imela največji vpliv količina dodane vode, čeprav je bil njen neposredni vpliv na pretočne lastnosti in stisljivost na nivoju populacije granul bolj ali manj nepomemben, pomembnejši pa je bil njen posredni vpliv preko lastnosti posameznih granul, kot je npr. velikost granul. Rezultati so tudi pokazali, da oba nova tipa HPMC za direktno tabletiranje predstavljata dodatno možnost v okviru reševanja tehnološke problematike slabih pretočnih lastnosti formulacij s HPMC polimeri, saj sta imela boljše pretočne lastnosti od ostalih vzorcev. Vendar pa sta imela še vedno slabe pretočne lastnosti glede na klasifikacijo v evropski farmakopeji, hkrati pa tudi slabšo stisljivost (predvsem tabletabilnost) od ostalih vzorcev. Boljše in z obema tipoma za direktno tabletiranje primerljive pretočne lastnosti je imel Benecel K4M proizvajalca Ashland. Preostali materiali so bili med seboj primerljivi in slabše pretočni, pri čemer je v negativnem smislu nekoliko izstopal Metolose K100M proizvajalca Shin-Etsu. Methocel K15M proizvajalca Dow Chemical Company je imel najboljšo stisljivost, sledili pa so Methocel K100 LV istega proizvajalca, Benecel K100M proizvajalca Ashland in Metolose K100M proizvajalca Shin-Etsu. Glede na vse rezultate sta imela najslabšo stisljivost oba tipa za direktno tabletiranje proizvajalca Dow Chemical Company ter še Benecel K4M proizvajalca Ashland. HPMC polimeri so se razlikovali tudi v občutljivosti na spremembe hitrosti tabletiranja. Razlog za razlike je v njihovih viskoelastičnih mehanskih lastnostih. Methocel K4M DC proizvajalca Dow Chemical Company je bil najmanj občutljiv na spremembe hitrosti tabletiranja in s tem najmanj viskoelastičen. Sledili pa so Methocel K100M DC in oba materiala proizvajalca Ashland (Benecel K4M in K100M), brez bistvenih razlik med njimi. Oba materiala proizvajalca Shin-Etsu (Metolose K4M in K100M) pa sta se izkazala kot najbolj občutljiva in s tem najbolj viskoelastična. Pri prenosu tehnologije tabletiranja iz tabletirke na udarec na industrijsko rotirko, katere delovanje smo posnemali z uporabo simulatorja stiskanja, smo ugotovili, da je bila stisljivost pri uporabi slednjega kljub ohranitvi enakega kontaktnega časa bistveno slabša. Zato izvedba prenosa na industrijsko rotirko po našem mnenju zahteva poleg ohranitve kontaktnega časa tudi ohranitev relativnih prispevkov časov konsolidacije, rezidualnega stiskanja in dekompresije. Podobno kot pri vplivu hitrosti tabletiranja, pa tudi ta sprememba v opremi za tabletiranje ni imela istega vpliva na vse preučevane materiale, trend pa je bil primerljiv vplivu spremembe hitrosti tabletiranja. Na koncu smo preučevali še vpliv cikla navlaževanja in ponovnega sušenja (razvlaževanja) HPMC polimerov na njihovo stisljivost. Ugotovili smo, da se po sušenju nasipni volumen in poroznost materialov povečata v primerjavi z začetnimi vrednostmi pred navlažitvijo, kljub primerljivi vsebnosti vlage z začetno, povečana poroznost pa se ohranja tudi med stiskanjem. Večina od preučevanih materialov je imela zato po sušenju tudi slabšo stisljivost od začetne, najbolj izrazito pa je bilo to pri Benecel K4M proizvajalca Ashland. Pri ostalih materialih je bil ta vpliv manj izrazit, izjemoma pa tudi obraten. Ugotovitve doktorske disertacije po našem mnenju predstavljajo eno najbolj celovitih obravnav na področju razumevanja pretočnih in mehanskih lastnosti HPMC polimerov kot osnovnih materialov (praškov), še posebej razlik med njihovimi različnimi proizvajalci, pa tudi pretočnih in mehanskih lastnosti izdelanih granul, ki v svoji sestavi vsebujejo te polimere. [P. Grdešič]20202022-06-01 11:07:05Doktorska disertacija137097sl