Vpliv lastnosti polietilen oksida na načrtovanje in izdelavo ogrodnih tabletDraksler, Petra (Avtor) Janković, Biljana (Mentor) reologijapolimeripolietilen oksidlastnosti PEO polimeraogrodne tabletelastnosti polimerovHidrofilni polimeri predstavljajo osnovo večine farmacevtskih oblik (FO) s podaljšanim sproščanjem. Med njimi se pogosto uporabljajo visokomolekularni polietilen oksidi (PEO), ki predstavljajo netoksične, neionske in dobro topne polimere. Kritična lastnost PEO polimera je njegova molska masa, ki vpliva na lastnosti polimera na nivoju raztopin, filmov, prahov in tablet. Poznavanje lastnosti, na katere vpliva, je ključno za ustrezno načrtovanje ogrodnih tablet z željeno kinetiko sproščanja ter zagotovitev enakomerne in varne plazemske koncentracije zdravilne učinkovine (ZU). Prav zaradi naštetega smo v sklopu doktorske naloge želeli določiti kritične lastnosti PEO polimera in pokazati, kako vplivajo na končne lastnosti pripravljenih PEO polimernih raztopin, filmov, prahov in tablet. Sistematično smo preučevali vplive PEO polimerov z različnimi molskimi masami (1 x 106 g/mol, 2 x 106 g/mol in 4 x 106 g/mol) in njihovih koncentracij na lastnosti njihovih raztopin, filmov, prahov ter tablet s poudarkom na pojasnjevanju razlik v kinetiki sproščanja ZU iz pripravljenih ogrodnih tablet. S pomočjo rotacijske in oscilacijske metode za določanje viskoznosti polimerov smo med proučevanimi raztopinami izbranih molskih mas PEO zaznali značilne razlike in potrdili, da je molska masa kritična lastnost polimerov, ki vpliva na viskoznost pripravljenih raztopin PEO in posledično tudi na njihove lastnosti na nivoju filmov in tablet. S pomočjo oscilacijske metode smo določili kritične koncentracije raztopin, ki predstavljajo koncentracijo polimera v raztopini, pri kateri pride do nastanka gela. Kritične koncentracije raztopin padajo z naraščajočo molsko maso in znašajo za PEO z molsko maso 1 x 106 g/mol 4,4 %, za PEO z molsko maso 2 x 106 g/mol 3,2 % ter za PEO z molsko maso 4 x 106 g/mol 1,8 % koncentracije polimera. V nadaljevanju raziskave smo uporabili še metode rentgenske praškovne difrakcije (XRD), diferencialne dinamične kalorimetrije (DSC), ozkokotnega rentgenskega sipanja (SAXS), širokokotnega rentgenskega sipanja (WAXS) in nanovtiskovanja, s pomočjo katerih smo želeli potrditi razlike med posameznimi PEO molskimi masami še na nivoju filmov in prahov. Z metodami DSC, XRD in WAXS ter metodo nanovtiskovanja nismo zaznali razlik med posameznimi PEO molskimi masami na nobenem izmed nivojev, medtem ko so rezultati metode SAXS potrdili drugačno fizikalno obnašanje PEO z molsko maso 4 x 106 g/mol na nivoju prahov kot posledice različne velikosti nanostruktur in razlike v fraktalnih dimenzijah površin, kar vpliva na odpornost sistema za difuzijo in upočasnjuje sproščanje ZU, kar smo naknadno potrdili tudi z rezultati metod za sproščanje na nivoju tablet. Dodatno smo s pomočjo DSC metode z dodatkom optične mikroskopije z grelno mizico določili entalpijo koalescence PEO prahov med 164 °C in 170 °C. Povezali smo razlike v fraktalnih dimenzijah površin, pridobljenih z metodo SAXS, in razmerjem med entalpijo koalescence ter talilno toploto, ki sta bili pridobljeni z metodo DSC, in na osnovi tega razmerja ločili posamezne molske mase PEO polimerov. Ugotovili smo, da lahko z metodo nanovtiskovanja na nivoju filma statistično značilno razlikujemo med različnimi vrstami polimerov (PEO, hidroksipropilmetil celuloze (HPMC), ksantana in polivinil alkohola (PVA)). Zaznane razlike na nivoju PEO raztopin, prahov in filmov smo v nadaljevanju potrdili na nivoju tablet s pomočjo magnetnoresonančnega slikanja (MRI). Identificirali smo penetracijsko, nabrekajočo in erozijsko fronto, ki nastajajo med nabrekanjem PEO polimerov z izbranimi molskimi masami, in vrednotili vpliv vodotopnih pomožnih snovi in ZU nanje. Ogrodne tablete smo izpostavili statičnim pogojem (brez pretoka) in dinamičnim pogojem (pretok medija: 12 ml/min in 64 ml/min). Pokazali smo, da je sproščanje ZU značilno hitrejše v primeru dinamičnih pogojev in se še pospeši s povečanjem pretoka medija. Nasprotno je pri statičnih pogojih hitrost nabrekanja PEO ogrodnih tablet neodvisna od njegove molske mase. Razlike med posameznimi PEO molskimi masami je moč zaznati le v začetni hitrosti penetracije medija, ki je največja pri PEO z največjo molsko maso (4 x 106 g/mol), pri nižjih molskih masah (1 x 106 g/mol in 2 x 106 g/mol) pa je hitrost penetracije medija v ogrodne tablete primerljiva, kar je posledica razlik v kristalnosti in kompleksnosti strukture polimera, ki se z naraščanjem molske mase zmanjšujeta. Nasprotno je hitrost erozije največja pri PEO z najnižjo molsko maso in se sorazmerno poveča pri vpeljavi dinamičnih pogojev. Razlike v debelinah gelov so posledica razlike v viskoznosti nastalih gelov in povezav med molekulami polimera, ki so odvisne od molske mase PEO in dodatka vodotopnih pomožnih snovi (polnil, veziv, polietilen glikola), ki dodatno pospešijo nastanek in razpad gela ter posledično sproščanje ZU iz ogrodnih tablet. Zaključke smo dodatno potrdili še s pomočjo izračunanih modelov in dokazali, da je pri statičnih pogojih sproščanje ZU iz ogrodnih tablet nadzorovano z difuzijo, delež sproščene ZU pa močno korelira (determinacijski koeficient (r²) = 0,91) z debelino nastale gelske plasti. Pri dinamičnih pogojih je sproščanje ZU pogojeno z difuzijo ZU in erozijo polimera, kar potrjuje tudi povezava med koeficientom erozije in debelino gelske plasti (r2 ≥ 0,98). Na nivoju tablet smo izdelali binarne sisteme PEO polimerov z izbrano molsko maso in ZU ter jim določili perkolacijski prag. Perkolacijski prag dobro kolerira z molsko maso (r² = 1,00) in za PEO z molsko maso 1 x 106 g/mol znaša 18 %, za PEO z molsko maso 2 x 106 g/mol 16 %, za molsko maso PEO 4 x 106 g/mol pa 12 %. Pokazali smo, da dodatek vodotopnih pomožnih snovi in povečana površina tablet značilno povečata (> 27 %) perkolacijski prag PEO polimera z molsko maso 2 x 106 g/mol. Rezultate smo dodatno podkrepili s korelacijami z in vivo rezultati, na podlagi katerih smo pokazali dobro ujemanje med viskoznostjo raztopin in maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) (r² = 1,00) ter površino pod krivuljo (AUC) (r² = 0,94). Prav tako smo pokazali dobro korelacijo (r² ≥ 0,88) med in vivo podatki (Cmax in AUC) in elastičnim modulom (E), pridobljenim z metodo nanovtiskovanja. V zadnjem delu naloge smo pokazali, da je z uporabo ustrezne koncentracije (53 %) PEO polimera z molsko maso 5 x 106 g/mol mogoče izdelati enako učinkovite in robustne ogrodne tablete, kot jih imajo ogrodne tablete, ki vsebujejo 37 % HPMC K4M (tip substitucije 2208). Prikazali smo tudi, kako izbira in vitro metode za vrednotenje mehanske odpornosti ogrodnih tablet vpliva na podobnost med izbranima PEO in HPMC FO. Z raziskavami, uporabljenimi v naši doktorski nalogi, smo potrdili, da je molska masa ključna kritična lastnost PEO polimera, ki določa mehanske lastnosti njegovih prahov, raztopin, filmov in tablet. [P. Draksler]20202022-06-01 10:59:43Doktorska disertacija137096sl