Vpliv motilcev endokrinega sistema na delovanje imunskega sistema in celične adhezijske proceseKenda, Maša (Avtor) Karas Kuželički, Nataša (Mentor) Sollner Dolenc, Marija (Komentor) motilci endokrinega sistemapresejalni testibisfenolicelična adhezijatoksičnost motilcevSvetovna zdravstvena organizacija motilce endokrinega sistema (MES) definira kot »eksogene spojine ali zmesi, ki spremenijo funkcijo endokrinega sistema in posledično povzročajo neželene učinke pri zdravih organizmih, njihovih potomcih ali (sub)populacijah«. Povezani so s številnimi boleznimi in motnjami, kot so debelost, sladkorna bolezen, neplodnost, nepravilnosti v tiroidnem in nevroendokrinem sistemu ter razvojne nepravilnosti, spremenjeno delovanje imunskega sistema, razvoj in napredovanje rakavih obolenj zaradi učinka na povečano invazivnost celic in metastaziranje. Kljub temu pa učinki MES na celično adhezijo preko integrinov še niso dobro preučeni. Prav tako so podatki o njihovem delovanju na imunski sistem zelo heterogeni. MES na endokrini sistem delujejo preko številnih mehanizmov, pri tem pa lahko izkazujejo nemonotone učinke in učinke pri nizkih odmerkih. Testi za identifikacijo potencialnih MES temeljijo na dobro poznanih mehanizmih, vendar imajo pomanjkljivosti. V tej doktorski nalogi smo raziskali vpliv motilcev endokrinega sistema na delovanje imunskega sistema preko receptorja za aktivirano protein kinazo C 1 (RACK1) in na celične adhezijske procese preko vitronektinskega receptorja (VTNR, znan tudi kot integrin αVβ3), ter poskušali razviti in-vitro teste za identifikacijo takšnih MES. RACK1 ima pomembno vlogo pri aktivaciji imunskega odziva. Njegovo izražanje regulira ravnotežje med ravnjo glukokortikoidov in androgenov. V tej študiji smo raziskovali vpliv treh bisfenolov (BPA, BPAF in BPS) na izražanje RACK1 in na odziv prirojenega imunskega sistema na humani promielocitni celični liniji THP-1. BPA in BPAF sta znižala transkripcijsko aktivnost promotorja za RACK1, njegovo izražanje na ravni mRNA in proteina. BPS je imel obratne učinke. Kot pričakovano so učinki na izražanje RACK1 sovpadali z učinki na z lipopolisaharidom-inducirano produkcijo interlevkina 8 in tumor nekrotirajočega faktorja α. Pokazali smo vpletenost jedrnega dejavnika NF-κB, glukokortikoidnega receptorja (GR) in androgenega receptorja (AR) v regulacijo izražanja RACK1 ob izpostavitvi bisfenolom. RACK1 torej predstavlja pomembno tarčo MES in lahko služi kot biološki označevalec v presejalnih testih za imunotoksični potencial spojin. Podobni poskusi na RACK1 lahko služijo za razkritje delovanja spojin na več endokrinih receptorjev in tako pomagajo bolje osvetliti mehanizme delovanja takšnih spojin.[M. Kenda]20212022-06-01 09:07:59Doktorska disertacija137074sl