Proučevanje načina vezave zaviralcev proteina toplotnega šoka Hsp90 s protivirusnim delovanjem z molekulskim sidranjemRoštan, Klara (Avtor) Tomašič, Tihomir (Mentor) Hsp90molekulsko sidranjeprotivirusno delovanjevirusne okužbeVirusne okužbe močno ogrožajo javno zdravje celotne svetovne populacije. Protein toplotnega šoka 90 (Hsp90) ima različne vloge pri virusnih okužbah, saj je v interakciji s številnimi virusnimi proteini. Virusi za podvojevanje in širjenje potrebujejo gostiteljsko celico. Z zdravilnimi učinkovinami želimo vplivati na eno izmed faz življenjskega cikla virusa in preprečiti nadaljnje korake. Velik problem protivirusnih zdravilnih učinkovin je razvoj rezistence. V ta namen smo izvedli proučevanje zaviralcev Hsp90 kot novih spojin s protivirusnim delovanjem. Iz člankov smo povzeli ključne izsledke dosedanjih raziskav in spojine z največjim potencialom sidrali v vezavno mesto Hsp90 z uporabo treh programov. Geldanamicin in njegovi derivati so selektivni zaviralci Hsp90, ki imajo protivirusno delovanje, vendar je njihov največji problem citotoksičnost. Derivat radicikola pochonin D je 90 % zaviral razmnoževanje človeškega rinovirusa 1B v koncentraciji 2 µM. Spojina 4l je pokazala potencial za zdravljenje okužb z virusom HIV preko zaviranja Hsp90. Med 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-d]tiazolnimi derivati je imela spojina 7 največji potencial za zdravljenje okužb z virusom hepatitisa C, saj je manj toksična kot referenčni zaviralec 17-DMAG. Med benzo[d]tiazoli je izstopala spojina 9b zaradi njene dobre vezavne afinitete na Hsp90 in delovanja proti virusu gripe brez citotoksičnosti. Gedunin se selektivno veže na N-končno domeno Hsp90 in ne povzroča toksičnosti v testiranih koncentracijah do 100 µM. S primerjavo različnih programov za sidranje smo ugotovili, da program FRED (OpenEye Scientific Software) najboljše ponovi eksperimentalno določeno vezavo zaviralcev. Spojino 17-AAG je v vezavno mesto sidral podobno kot zaviralec 17-DMAG. Iz primerjave vrednosti Kd in cenilne funkcije smo ugotovili, da ni korelacije. Rezultati sidranja so nam dali vpogled v potencialno vezavo zaviralcev, vendar bi bilo potrebno vezavno konformacijo določiti še eksperimentalno. Na ta način bi dobili primerno osnovo za nadaljnjo optimizacijo spojin za zdravljenje virusnih okužb in drugih bolezni.20222022-05-11 08:45:02Magistrsko delo/naloga136560sl