Povezava serumskih koncentracij vedolizumaba in ustekinumaba z izidi zdravljenja pri kronični vnetni črevesni bolezniHanžel, Jurij (Avtor) Štabuc, Borut (Mentor) R. A. M. D. Haens, Geert (Komentor) kronična vnetna črevesna bolezenvedolizumabustekinumabfarmakokinetikaterapevtsko spremljanje serumskih koncentracijUvod Biološka zdravila so korenito spremenila zdravljenje kronične vnetne črevesne bolezni, saj omogočajo klinično in endoskopsko remisijo bolezni. Raziskave pri zaviralcih tumorje nekrotizirajočega dejavnika alfa (TNF-?), prvih registriranih bioloških zdravilih za to indikacijo, so pokazale, da nekateri bolniki potrebujejo višje odmerke zdravil za doseganje remisije kot drugi. Individualizirano odmerjanje na podlagi meritev serumskih koncentracij zdravil bi lahko vodilo k boljšim izidom zdravljenja. Poleg zaviralcev TNF-? sta za zdravljenje kronične vnetne črevesne bolezni registrirana tudi vedolizumab, zaviralec integrina ?4ß7, in ustekinumab, zaviralec interlevkina-12 in -23. Povezava med serumsko koncentracijo teh zdravil in izidi zdravljenja ni znana. Namen Namen raziskav je bil: - preučiti povezavo med serumskimi koncentracijami vedolizumaba in ustekinumaba ter izidi zdravljenja kronične vnetne črevesne bolezni; - preučiti, ali imajo enkratne meritve serumskih koncentracij ustekinumaba enako napovedno vrednost za izide zdravljenja kot mere kumulativne izpostavljenosti zdravilu (površina pod krivuljo); - razviti farmakokinetski-farmakodinamski model za vedolizumab pri Crohnovi bolezni. Metode Opravili smo prospektivno monocentrično raziskavo pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo, ki so začenjali zdravljenje z vedolizumabom (Crohnova bolezen [CB] in ulcerozni kolitis [UK]) oziroma ustekinumabom (CB). Serumske koncentracije vedolizumaba smo merili neposredno pred vsako infuzijo, serumske koncentracije ustekinumaba smo merili neposredno po prvi intravenski infuziji, nato pa po 2, 4 in 8 tednih. Klinično remisijo smo ocenjevali z vprašalnikom PRO-2 oziroma indeksom Harvey-Bradshaw (v raziskavi z ustekinumabom), endoskopsko remisijo pa z ileokolonoskopijo. V raziskavi z ustekinumabom smo biokemijsko remisijo opredelili s koncentracijo kalprotektina v blatu <100 µg/g. Farmakokinetski-farmakodinamski model smo razvili s podatki iz raziskave LOVE-CD (LOw countries VEdolizumab in CD) z nelinearnim modeliranjem mešanih učinkov. Rezultati V raziskavo z vedolizumabom smo vključili 51 bolnikov (28 s CB, 23 z UK). Mediana koncentracija vedolizumaba po 6 (25.7 proti 15.6 mg/L; P = 0.015) in 22 (15.1 proti 4.9 mg/L; P = 0.001) tednih zdravljenja je bila višja pri bolnikih, ki so dosegli kombinirano klinično in endoskopsko remisijo. Mejna koncentracija 22 mg/L po 6 tednih (površina pod krivuljo 0,733; 95 % interval zaupanja 0,567–0,899) oziroma 8 mg/L po 22 tednih (površina pod krivuljo 0,819; 95 % interval zaupanja 0,692–0,946) sta bili povezani s kasnejšo kombinirano remisijo. V raziskavo z ustekinumabom smo vključili 41 bolnikov s CB. Maksimalne koncentracije ustekinumaba po intravenski infuziji so bile povezane z endoskopsko remisijo (površina pod krivuljo 0,717; 95 % interval zaupanja 0,517–0,916). Šest od trinajstih (46 %) bolnikov s koncentracijami, višjimi od 105 mg/L je doseglo endoskopsko remisijo, medtem ko je endoskopsko remisijo dosegel le en bolnik od štirinajstih (7 %) s koncentracijami, nižjimi od 88 mg/L. Napovedna vrednost meritev v prvih dveh tednih zdravljenja se ni pomembno razlikovala od napovedne vrednosti meritev po 4 oziroma 8 tednih zdravljenja. Prav tako napovedna vrednost kumulativnih mer izpostavljenosti ni bila višja od napovednih vrednosti enkratnih meritev. Razvili smo farmakokinetski-farmakodinamski model za vedolizumab pri CB s podatki prvih 110 bolnikov iz raziskave LOVE-CD. Očistek je bil višji pri bolnikih z nižjimi serumskimi koncentracijami albumina, v prisotnosti protiteles proti vedolizumabu in pri bolnikih, predhodno zdravljenih z biološkimi zdravili. Koncentracija 20,0 mg/L po 22 tednih je bila povezana s 35-odstotno verjetnostjo endoskopske remisije po 26 tednih. Simulacije z modelom kažejo, da bi z intenziviranim odmerjanjem na štiri tedne endoskopsko remisijo lahko dosegli pri 46,5 % bolnikov brez predhodne biološke terapije oziroma pri 40,0 % bolnikov, ki so se že zdravili z biološkimi zdravili. Zaključek Dokazali smo povezavo med serumskimi koncentracijami vedolizumaba oziroma ustekinumaba in izidi zdravljenja. Pomembnejših razlik v napovedni vrednosti različnih mer izpostavljenosti ustekinumabu nismo ugotavljali – maksimalne koncentracije bi torej lahko uporabljali kot zgodnji napovednik uspeha zdravljenja. Farmakokinetski-farmakodinamski model predstavlja osnovo za kasnejše intervencijske raziskave z intenziviranim odmerjanjem vedolizumaba. Klinično uporabnost naših izsledkov lahko potrdijo le intervencijske raziskave.20222022-04-02 07:15:02Doktorsko delo/naloga135932sl