Vpliv dejavnikov na izid možganske kapi pri bolnikih zdravljenih z neposrednimi peroralnimi antikoagulacijskimi zdraviliFrol, Senta (Avtor) Pretnar Oblak, Janja (Mentor) Šabović, Mišo (Komentor) neposredna peroralna antikoagulacijska zdravilamožganska kapIzhodišče in namen. Ne-vitamin K oralni antikoagulanti (NOAK) so zdravila prvega izbora v primarni in sekundarni preventivi ishemične možganske kapi (IMK) pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF). Število bolnikov z NOAK, ki se uvedejo v klinični praksi, strmo narašča. Metaanalize in velike randomizirane kontrolirane raziskave (RKR) so nedvomno dokazale, da imajo NOAK primerljivo učinkovitost v preprečevanju ishemičnih dogodkov kot antagonisti vitamina K (AVK), ob čemer povzročijo manj velikih krvavitev. V RKR so bili večinoma vključeni bolniki, ki so prejemali NOAK v primarni preventivi. Podatkov o učinkovitosti in varnosti nižjih odmerkov NOAK v RKR, z izjemo dabigatrana, ni. Bolniki, ki so utrpeli ishemično možgansko kap (IMK) znotraj 14 dni pred vključitvijo v RKR, niso bili preučevani. Kljub visoki učinkovitosti in varnosti NOAK 1–2 % bolnikov doživi akutno IMK. Zlati standard zdravljenja bolnikov z akutno IMK je rekanalizacijska terapija, kamor sodita intravenska tromboliza (IVT) in mehanična rekanalizacija (MeR). Zdravljenje z IVT je za zdaj možno le pri bolnikih na dabigatranu z obratom antikoagulacije z antidotom oz. pri drugih NOAK, kadar s specifičnimi koagulacijskimi testi dokažemo odsotnost antikoagulacijskega učinka. Ob odsotnosti drugih možnosti večino bolnikov, ki utrpijo IMK med zdravljenjem z NOAK, zdravimo z MeR, ki pa je možna le v redkih centrih, in to le ob zapori velikih žil. Podatki o izhodu zdravljenja bolnikov na NOAK z akutno IMK so pomanjkljivi. Podobno pomanjkljivi so podatki o prognozi in pogojih za morebitno ponovno uvajanje NOAK pri bolnikih, ki so doživeli znotrajlobanjsko krvavitev (ZLK) ob zdravljenju z NOAK. Ti so po eni strani brez ponovne zaščite z NOAK zelo ogroženi za pojav IMK, po drugi pa jih ob uvedbi NOAK ogroža pojav ponovne ZLK. Namen pričujoče doktorske naloge je s pomočjo lastnih podatkov, pridobljenih iz kliničnih raziskav, in seznama bolnikov analizirati dejavnike, ki vplivajo na izhod možganske kapi pri bolnikih, zdravljenih z NOAK. Zasnova raziskav, metode. V prvi del naloge smo vključili vse bolnike, ki jim je bil NOAK uveden v sekundarni preventivi IMK na Kliničnem oddelku za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo (KOVNINT) od septembra 2012 do konca aprila 2018. Maja 2018 smo bolnikom poslali validiran vprašalnik, v katerem smo zajeli podatke o prejemanju terapije, zapletih in adherenci. Analizirali smo lastnosti bolnikov, učinkovitost in varnost NOAK v sklopu sekundarne preventive. Dobljene rezultate smo opisno primerjali z rezultati RKR in danskega registra. V drugi del naloge smo vključili vse bolnike, ki so prejemali dabigatran in so bili od leta 2016 do konca marca 2020 na KOVNINT zdravljeni z IVT. Z analizo podatkov o izhodu zdravljenja smo ocenjevali učinkovitost in varnost zdravljenja z IVT. Rezultate smo opisno primerjali z rezultati naših bolnikov, zdravljenih z IVT, ki niso prejemali antikoagulacijskega zdravljenja (AKZ), in rezultati podobne analize iz nemškega registra. Preučevanje tega vprašanja smo zaključili s sistematičnim pregledom ter analizo učinkovitosti in varnosti zdravljenja z IVT pri vseh primerih bolnikov, ki so prejemali dabigatran, objavljenih v literaturi do konca oktobra 2020. Dodatno smo nato preučevali izhod zdravljenja pri bolnikih z ZLK na dabigatranu, ki so na KOVNINT prejeli idarucizumab v obdobju od 2016 do konca marca 2020. Rezultate smo opisno primerjali z rezultati podobne analize iz nemškega registra. V tretji del naloge smo vključili vse bolnike z akutno IMK, ki so prejemali NOAK in so bili zdravljeni z MeR na KOVNINT od januarja 2013 do konca avgusta 2019. Zbrane podatke o učinkovitosti in varnosti zdravljenja z MeR smo ocenjevali z opisno primerjavo z rezultati raziskav pri bolnikih brez AKZ. V zadnji del naloge smo vključili vse bolnike, na KOVNINT obravnavane od septembra 2012 do konca decembra 2018, ki so med prejemanjem NOAK doživeli ZLK (izključili smo bolnike s strukturno spremembo in hemoragično transformacijo (HT) IMK). Z analizo podatkov smo oblikovali predlog protokola s kriteriji za varno ponovno uvedbo NOAK. Preučevali smo varnost in učinkovitost ponovne uvedbe NOAK po ZLK ter ugotavljali dejavnike, ki imajo prognostični napovedni dejavnik za ponovno hemoragično kap. Rezultati. V prvi raziskavi smo potrdili, da so NOAK v sekundarni preventivi učinkovita in varna zdravila, tako v standardnih kot nižjih odmerkih. V letih od 2012 do 2018 je bil NOAK v sekundarni preventivi predpisan 566 bolnikom. Podatki so bili zbrani za 510 bolnikov, ki smo jih povprečno spremljali 2,6 leta. Njihova povprečna starost je bila 78 let. Dabigatran je bil predpisan 66 % bolnikov, apiksaban 21 % in rivaroksaban 13 %. Pri 58 % bolnikov je bil uveden nižji odmerek NOAK. Letne incidence ponovnih IMK, velikih krvavitev in ZLK so bile 1,7 %, 1,6 % in 0,2 %. Ugotovili smo, da je bila letna pojavnost ponovnih IMK, velikih krvavitev in ZLK v naši raziskavi nizka in primerljiva z opisanimi v RKR in danskem registru, tako za standardne kot nižje odmerke NOAK. Uvajanje NOAK v zgodnjem obdobju po IMK je ob upoštevanju vseh običajnih dejavnikov, ki kažejo na možnost krvavitve oz. HT, učinkovito in varno. Dabigatran je bil najbolj predpisovano zdravilo, zato so podatki zanj zanesljivi, za druge NOAK manj. Dodatno smo ugotovili visoko adherenco prejemanja NOAK v sekundarni preventivi, saj je le 7,3 % bolnikov poročalo o prenehanju jemanja NOAK. Naši podatki kažejo, da je adherenca v okviru sekundarne preventive večja v primerjavi s podatki iz literature za primarno preventivo. V drugi raziskavi smo potrdili, da je IVT pri bolnikih z akutno IMK ob zdravljenju z dabigatranom po obratu antikoagulacijske aktivnosti z idarucizumabom učinkovita in varna. Dvaindvajset bolnikov povprečne starosti 75 let, ki so prejemali dabigatran, je bilo zdravljenih z IVT po obratu antikoagulacijske aktivnosti. Mediano izboljšanje po lestvici Nacionalnega inštituta za zdravje za oceno nevrološke prizadetosti po možganski kapi (NIHSS) ob odpustu je bilo 7 točk. Dober funkcionalni izhod (modificirana Rankinova lestvica (mRS) ? 2) po 3 mesecih je doseglo 86 % bolnikov. Pet odstotkov bolnikov je razvilo simptomatsko znotrajlobanjsko krvavitev (SICH) in 14 % jih je umrlo. Izhod zdravljenja bolnikov v naši raziskavi je bil primerljiv z izhodom zdravljenja bolnikov v nemški kohorti. Dober izhod je bil statistično značilno pogosteje dosežen pri bolnikih z akutno IMK, ki so bili zdravljeni z idarucizumabom in IVT, kot v skupini bolnikov z akutno IMK, ki niso prejemali AKZ (n = 182) (86 % vs. 57 %; p < 0,05). Učinkovitost in varnost zdravljenja z IVT pri bolnikih na dabigatranu smo podprli tudi z rezultati sistematičnega pregleda vseh primerov, objavljenih v literaturi. Z analizo izhoda zdravljenja bolnikov, ki so na terapiji z dabigatranom utrpeli ZLK in so bili zdravljeni z idarucizumabom (n=13), smo ugotavljali, da idarucizumab lahko izboljša izhod zdravljenja, saj je bila umrljivost nižja (15 %), kot je opisovano v literaturi glede umrljivosti bolnikov z ZLK na NOAK brez zdravljenja s specifičnimi antidoti (18–27 %). Naši rezultati so bili primerljivi z rezultati iz nemške kohorte. V tretji raziskavi smo potrdili, da je MeR pri bolnikih z akutno IMK na terapiji z NOAK učinkovita in varna. Z MeR je bilo zdravljenih 32 bolnikov z zaporo velike arterije, povprečne starosti 75 let. Signifikantno izboljšanje kliničnega stanja 24 ur po revaskularizaciji (izboljšanje NIHSS za ? 8 točk) je doseglo 25 % bolnikov. Dober izhod zdravljenja (mRS ? 2) po 3 mesecih je doseglo 44 % bolnikov. SICH je utrpelo 6 % bolnikov in 9 % jih je umrlo. Izhod zdravljenja bolnikov v naši raziskavi je bil primerljiv z rezultati metaanalize kliničnih raziskav pri bolnikih brez AKZ. Dodatno smo uspešnost in varnost zdravljenja z MeR na terapiji z NOAK v naši kohorti podprli s primerjavo objavljenih rezultatov našega centra iz leta 2015, v katerih so bili zajeti bolniki, zdravljeni z MeR od leta 2009 do 2012. Rezultati študije iz leta 2015 so pokazali visok delež uspešnosti rekanalizacije (84 % bolnikov je imelo uspešnost rekanalizacijskega zdravljenja (TICI) 2b/3), 16-% umrljivost in izboljšan klinični status (mRS ? 2) pri 40 % bolnikov. V zadnji raziskavi smo potrdili, da je pri skrbno izbranih bolnikih po ZLK ponovna uvedba NOAK lahko varna in učinkovita. Krvavitev v osrednji živčni sistem (OŽS) je utrpelo 54 bolnikov, povprečne starosti 80 let, 18 jih je umrlo mesec dni po krvavitvi. Povprečen čas opazovanja je bil 590 dni. Z analizo podatkov smo oblikovali predlog protokola s kriteriji za varno ponovno uvedbo NOAK po ZLK. NOAK je bil ponovno uveden pri 36 % bolnikov in nihče od njih ni utrpel ponovne ZLK. Ugotavljali smo, da sta bila pri bolnikih, pri katerih je bil vzrok krvavitve odpravljen (6 bolnikov), nazaj uvedena ista vrsta in odmerek NOAK. Pri bolnikih z ZMK (7 bolnikov) je bil v primeru skrbno urejenih dejavnikov tveganja in z magnetno resonančno tomografijo (MRT) glave izključene diagnoze cerebralne amiloidne angiopatije (CAA) uveden NOAK v nižjem odmerku, najpogosteje dabigatran. Sklepi. NOAK so v sekundarni preventivi IMK učinkovita in varna zdravila v standardnih in nižjih odmerkih. Učinkovitost in varnost sta primerljivi kot v raziskavah v sklopu primarne preventive. Zgodnje uvajanje NOAK po IMK je učinkovito in varno. Pri bolnikih z akutno IMK na dabigatranu je po obratu antikoagulacijske aktivnosti z idarucizumabom IVT učinkovita in varna. Zdravljenje z idarucizumabom pri bolnikih z ZLK na dabigatranu najverjetneje izboljša funkcionalni izhod zdravljenja. Pri skrbno izbranih bolnikih po ZLK je ponovna uvedba NOAK lahko varna in učinkovita.20212021-12-08 07:15:02Doktorsko delo/naloga133658sl