Učinki dolgoletnega zdravljenja z metforminom na klinične, presnovne in hormonske kazalce pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov in povečanim presnovnim tveganjemKravos Tramšek, Nika Aleksandra (Avtor) Janež, Andrej (Mentor) Jensterle Sever, Mojca (Komentor) sindrom policističnih jajčnikovdebelostmetforminpresnovni spominUvod: Sindrom policističnih jajčnikov (angl. polycystic ovary syndrome – PCOS) je najpogo-stejša endokrina motnja pri ženskah v rodni dobi. Značilnosti PCOS so hiperandrogenizem, kronične anovulacije in presnovne motnje, med katerimi je poglavitna insulinska rezistenca. Temeljno zdravilo za vse bolnice s PCOS in indeksom telesne mase (ITM) ? 25 kg/m2 je metformin, s katerim zmanjšujemo presnovne zaplete in uredimo menstrualne cikluse. Zaradi pomanjkanja rezultatov dolgoročnih raziskav ni jasnih priporočil, kako dolgo je potrebno in smiselno zdravljenje z metforminom pri bolnicah s PCOS in ITM ? 25 kg/m2, pri katerih je glukozna toleranca normalna, z zdravljenjem pa dosežemo normalne menstruacijske cikluse in stabilno telesno maso. Prav tako ni znano, kakšne so posledice ukinitve metformina in kako hitro izzvenijo njegovi učinki. Metode: Zastavili smo raziskavo iz treh delov. V prvem, retrospektivnem delu smo proučili učinke dolgoletnega zdravljenja bolnic s PCOS z metforminom s pregledom zdravstvene do-kumentacije za obdobje 10 let. V drugem delu smo opravili prospektivno raziskavo, v kateri smo primerjali posledice nadzorovane ukinitve zdravljenja z metforminom pri predhodno kratkotrajno (KT) in dolgotrajno (DT) zdravljenih z metforminom prekomerno težkih bolnic s PCOS in normalno glukozno toleranco. KT-skupina je bila z metforminom predhodno zdrav-ljenja v povprečju 1,03 ± 0,13 leta, DT-skupina pa 5,07 ± 2,52 let. Proučevali smo posledice šestmesečne prekinitve zdravljenja na telesno maso, rednost menstrualnih ciklov ter na pre-snovne in endokrine dejavnike. V tretjem delu smo pri delu bolnic iz drugega dela opravili biopsijo podkožnega maščevja za določitev izražanja mRNA insulinskega receptorja (INSR), substrata insulinskega receptorja-1 (IRS-1) in SLC2A4 (GLUT-4) ter primerjali posledice pre-kinitve zdravljenja z metforminom na izražanje mRNA receptorjev in prenašalcev insulinske signalne poti. Rezultati: V prvem letu zdravljenja z metforminom se je telesna masa znižala za 3,9 ± 6,8 kg (p < 0,001). Število menstruacij na leto se je v prvem letu povečalo s 7,6 ± 3,8 na 10,8 ± 2,7 (p < 0,001), kasneje pa celo do 11 menstruacij na leto. Celokupni testosteron in androstendion sta se po prvem letu znižala za 15,4 ± 47,9 % oziroma 11,3 ± 46,4 %. Pri večini bolnic, ki so nadaljevale z zdravljenjem, smo med nadaljnjim spremljanjem opažali vzdrževanje stabilnega kliničnega, presnovnega in endokrinega stanja. Stopnja napredovanja iz normoglikemije v motnje glukozne homeostaze je bila ob zdravljenju z metforminom nizka. Osip vzorca je bil z vsakim letom večji, po 3 letu zdravljenja preko 50 %. Šest mesecev po ukinitvi metformina se je bolnicam iz KT-skupine telesna masa povečala povprečno za 4 kg (p = 0,019). Pogostost menstrualnega cikla se je zmanjšala v DT-skupini (p = 0,027). Viden je bil le mejni porast vrednosti androstendiona v obeh skupinah. V analizi izražanja mRNA INSR, IRS-1 in SLC2A4 (GLUT-4) je bila edina značilna spre-memba v šestmesečnem opazovanem obdobju po ukinitvi metformina izražanje mRNA IRS-1 celotne in DT-skupine, ki je značilno upadlo (p = 0,04 in p = 0,013). Po 6 mesecih je bila vidna povezava izražanja mRNA SLC2A4 (GLUT-4) s telesno maso, ITM, obsegom pasu, označevalci maščobnega tkiva, lipidograma, glukoze med oralnim glukoznim tolerančnim testom, oceno homeostatske insulinske rezistence (HOMA-IR) in insulinogenim indeksom. Zaključek: Z retrospektivnim delom raziskave smo ugotovili, da je dolgoletno zdravljenje z metforminom pri prekomerno težkih in debelih bolnicah s PCOS in normalno homeostazo glukoze povzročilo največji klinično merljivi učinek zdravljenja v prvem letu zdravljenja. Pri večini bolnic, ki so nadaljevale z zdravljenjem, smo med nadaljnjim spremljanjem opažali vzdrževanje stabilnega stanja. Sodelovanje je vsako leto upadalo, zlasti od tretjega leta zdrav-ljenja dalje. Visok osip bi lahko v klinični praksi zmanjšali s stalnim osveščanjem o realnih ciljih in koristih dolgoročnega zdravljenja. V drugem in tretjem delu raziskave smo ugotovili, da je napredovanje PCOS in z njim povezanih zapletov po ukinitvi zdravljenja z metforminom deloma odvisno od trajanja zdravljenja pred ukinitvijo in da je 6 mesecev po ukinitvi še pri-sotna presnovna zapuščina predhodnega zdravljenja. Nadzorovana ukinitev zdravljenja z metforminom pri prekomerno težkih bolnicah s PCOS z normalno glukozno homeostazo je 6 mesecev po ukinitvi povzročila povečanje telesne mase v KT-skupini, zmanjšala število men-strualnih krvavitev in mejno zvišala vrednosti androstendiona v DT-skupini. V obeh skupinah smo 6 mesecev po ukinitvi zdravljenja z metforminom opazovali nespremenjeno količino visceralnega maščevja, nespremenjeno insulinsko občutljivost, stabilno glukozno homeostazo in stabilno izražanje mRNA SLC2A4 (GLUT-4) v podkožnem maščevju.20212021-11-05 07:15:05Doktorsko delo/naloga132845sl