Vrednotenje vezave bisfenolov na estrogenski receptor alfa s farmakofornimi modeli in virtualnim rešetanjemIskra, Anamarija (Avtor) Peterlin Mašič, Lucija (Mentor) Toplak, Žan (Komentor) bisfenolimotilci endokrinega sistemavirtualno rešetanjefarmakoforni modelimolekulsko sidranjeBisfenol A ali BPA je najbolj znan predstavnik skupine bisfenolov. Mehanizem njegovega vpletanja v delovanje endokrinega sistema preko estrogenskega receptorja alfa (ERα) je dobro raziskan in predstavlja osnovo številnih regulatornih omejitev uporabe BPA. V industriji plastike zato narašča uporaba analogov BPA, ki so veliko manj raziskani ter jih regulatorne omejitve zajemajo zgolj v manjši meri. Na podlagi strukturne podobnosti spojin z BPA imajo njegovi analogi potencial tudi za podobne toksične učinke na endokrini sistem. V okviru magistrske naloge smo s pomočjo metod virtualnega rešetanja s farmakofornimi modeli ter molekulskega sidranja proučevali vezavo 38 izbranih analogov BPA v ERα. V programu LigandScout smo pripravili farmakoforne modele na podlagi strukture ligandov in na podlagi strukture vezavnih mest ERα izbranih PDB kristalnih struktur ter jih ovrednotili z virtualnim rešetanjem s knjižnicami aktivnih ter neaktivnih spojin na ERα. Modeli, ki temeljijo na strukturi vezavnega mesta, so pričakovano pokazali večjo napovedno vrednost vezave preiskovanih spojin v ERα. Molekulsko sidranje smo izvedli s pomočjo programskega orodja AutoDock Vina v vezavnih žepih štirih izbranih kristalnih struktur 3UU7, 3UUA, 3UUC in 3UUD. Za rezultate ovrednotenja farmakofornih modelov v obliki vrednosti ujemanja s farmakofornim modelom (VUFM), ki opisuje ujemanje interakcij spojine s farmakofornimi elementi, ter rezultate sidranja v obliki internega parametra afinitete (kcal/mol), smo preverili korelacijo z biološkimi literaturnimi vrednostmi o jakosti vezave spojin ter in vitro pridobljenimi vrednostmi na Fakulteti za farmacijo. Omenjene vrednosti ne nakazujejo dobre korelacije, ocena slednje je težavna in nezanesljiva zaradi majhnega razpona ter pomanjkanja literaturnih podatkov o jakosti vezave spojin na ERα. V drugem delu naloge smo pripravljene farmakoforne modele in molekulsko sidranje uporabili za analizo spojin, ki so povezane s proizvodnjo plastike. Podatki o spojinah so povzeti po članku z naslovom: Overview of known plastic packaging-associated chemicals and their hazards. Oba uporabljena pristopa analize, molekulsko sidranje in rešetanje s farmakofornimi modeli, sta se pri identifikaciji bisfenolov in spojin s podobno strukturo enakovredno izkazala. Večina spojin iz strukturnih razredov bisfenolov in sorodnih spojin se glede na zbrane podatke iz članka uvršča med motilce endokrinega sistema (EDC). Izmed spojin, ki smo jim z molekulskim sidranjem in tudi s farmakofornimi modeli napovedali potencialno aktivnost na ERα ter hkrati še niso identificirane kot EDC, smo pripravili seznam spojin, ki so zanimive za nadaljnje raziskovanje zaradi njihovega potenciala, da delujejo kot EDC.20212021-11-04 07:45:02Magistrsko delo/naloga132819sl