Molekulsko modeliranje interakcij BCL-2 proteinov in proteina E iz virusa SARS-CoV-2Ločniškar, Jan (Avtor) Podlipnik, Črtomir (Mentor) BCL-2koronavirusmolekulsko modeliranjeApoptoza oz. programirana celična smrt je zelo pomemben proces v celicah. Odstranjuje odvečne celice in celice, ki so pod stresom zaradi napak v replikaciji DNK ali drugih citotoksičnih dejavnikov. Napake v regulaciji apoptoze se odražajo v različnih bolezenskih stanjih in so pogosto vzrok za nastanek tumorjev. BCL-2 proteini igrajo izjemno pomembno vlogo pri uravnavanju apoptoze. Delijo se v tri oz. štiri podskupine: anti-apoptotični proteini, pro-apoptotični proteini in BH3 proteini, ki se delijo na BH3 senzibilizatorje in BH3 aktivatorje, oboji pa imajo pro-apoptotično naravo. Skupno je v BCL-2 družini preko 20 proteinov. Zdravljenja raka z inhibicijo anti-apoptotičnih proteinov poteka s posnemanjem BH3 regije pro-apoptotičnih proteinov, postopek se imenuje BH3 posnemanje (ang. BH3 mimetics). Razvitih je že nekaj molekul, ki bolj ali manj uspešno inhibirajo anti-apoptotične proteine, prva FDA odobrena molekula pa je bila ABT-199 (zdravilo Venetoclax). Homologe BCL-2 proteinov vsebujejo tudi nekateri virusi, ki v okuženi celici posegajo v apoptotične poti. Človeški koronavirusi, najpomembnejši je zagotovo SARS-CoV-2, vsebujejo regijo z BH3 motivom na proteinu E. To je najmanjši koronavirusni protein, hkrati pa izjemno pomemben. Protein E regulira stresni odziv v celici in prepreči njeno prezgodnjo smrt po okužbi, v limfocitih pa interagira s proteinom BCL-XL in z indukcijo apoptoze zmanjšuje imunski odziv. V tem delu smo z metodami virtualnega rešetanja preučevali morebitne interakcije med BH3 regijami različnih koronavirusnih proteinov E in poiskali potencialne inhibitorje BCL-2 proteinov in proteina E virusa SARS-CoV-2. Ustvarili smo zbirko zelo različnih spojin in sidranje izvedli v programu Glide, spojine z najboljšimi rezultati pa smo prenesli v program SeeSAR, kjer smo sidranje ponovno izvedli in optimizirali posamezne ligande. Izvedli smo tudi sidranje lažno pozitivnih spojin in izdelali napovedne modele QSAR za BCL-2 proteine.20212021-07-08 16:00:03Magistrsko delo/naloga128328sl