Napoved fizikalno-kemijskih lastnosti in silico ter eksperimentalno vrednotenje cis/trans izomerizacije selektivnih zaviralcev butirilholin esterazeOblak, Jurij (Avtor) Pajk, Stane (Mentor) Knez, Damijan (Komentor) Alzheimerjeva bolezenbutirilholin esterazazaviralci butirilholin esterazeizomerizacija dvojne veziRaziskave na področju Alzheimerjeve bolezni (AB) in odkrivanju novih zdravilnih učinkovin v zadnjih letih močno napredujejo. Ob napredovanju AB se zviša koncentracija in aktivnost encima butirilholin esteraza (BChE), ki je v zadnjem desetletju postal zanimiva farmakološka tarča za blaženje kognitivnega upada v poznih stadijih bolezni. Namen magistrske naloge je bil, da po že razviti sintezni poti ponovimo sintezo najbolj perspektivnega zaviralca humane (h)BChE, njegovih cis in trans analogov, in silico vrednotimo fizikalno-kemijske in učinkovini podobne lastnost celotne serije zaviralcev ter da z NMR spektroskopijo preverimo izomerizacijo cis/trans dvojne vezi 2-fluorofenilnih analogov pod vplivom svetlobe. Po opisanih sinteznih postopkih z manjšimi modifikacijami smo uspešno opravili sintezo 2-fluorofenetilnega ter cis in trans 2-fluorofenilnih zaviralcev hBChE na gramski skali. Pripravljene spojine smo nato uporabili za vrednotenje izomerizacije cis/trans dvojne vezi s protonsko NMR spektroskopijo pod vplivom naravne sončne svetlobe ter pri obsevanju z živosrebrovo žarnico. Izomerizacijo cis/trans dvojne vezi bi lahko alternativno spremljali tudi z UHPLC metodo, ki smo jo razvili in je pod optimiziranimi kromatografskimi pogoji ločila cis (8) in trans (7) izomera 2-fluorofenilnih zaviralcev hBChE. Na podlagi NMR spektroskopije smo ugotovili, da je termodinamsko manj stabilen cis derivat 8 pod vplivom sončne svetlobe izomeriziral do trans derivata po 21 dneh v manj kot 5 % deležu, medtem ko je pri obsevanju z živosrebrovo žarnico v 14 dneh nastalo približno 10 % trans izomera. Pri in silico vrednotenju fizikalno-kemijskih in učinkovinam podobnim lastnosti lahko izpostavimo, da vse spojine ustrezajo kriterijem po Lipinskem in imajo ustrezne lastnosti za dobro prehajanje krvno-možganske pregrade, kar je pomembno za doseganje mesta delovanja ter zaviralcev. Serija spojin je tako zaradi svojih dobrih zaviralnih aktivnosti na encimu BChE in ustreznih fizikalno-kemijskih lastnosti dobra odskočna deska za nadaljnji razvoj in optimizacijo selektivnih zaviralcev hBChE.20212021-07-03 08:45:16Magistrsko delo/naloga128125sl