Načrtovanje, sinteza in vrednotenje nitro derivatov 5-stirilnikotinonitrila kot zaviralcev monoamin oksidazeKovše, Monika (Avtor) Frlan, Rok (Mentor) monoamin oksidazaMAOzaviralcinevrodegenerativne bolezniParkinsonova bolezenMonoamin oksidaza (MAO) je flavoencim, vezan na zunanjo mitohondrijsko membrano, ki katalizira reakcijo oksidativne deaminacije aminov. V telesu uravnava homeostazo in prenos signalov pomembnih monoaminskih nevrotransmitorjev, kot so serotonin, dopamin in noradrenalin. Ločimo dva izoencima, monoamin oksidazo A (MAO-A) in monoamin oksidazo B (MAO-B), ki se med sabo razlikujeta po selektivnosti za substrat, občutljivosti na zaviralce in porazdelitvi po tkivih. Zvečano aktivnost MAO in posledično znižane koncentracije monoaminskih nevrotransmitorjev povezujejo s številnimi nevrološkimi motnjami, hkrati pa pri reakciji oksidativne deaminacije nastajajo nevrotoksični produkti, ki prispevajo k oksidativnim poškodbam. Zaviralci MAO se zato že desetletja uporabljajo v terapiji številnih bolezni, kot so depresija, Parkinsonova bolezen in Alzheimerjeva bolezen. Prvi zaviralci MAO so bili neselektivni in ireverzibilni, danes pa razvoj stremi k selektivnim in reverzibilnim zaviralcev, saj ti povzročajo manj neželenih učinkov. Laboratorijsko delo je obsegalo sintezo in vrednotenje nitro derivatov 5-stirilnikotinonitrila. Spojine smo načrtovali na podlagi predhodnega raziskovanja potencialnih zaviralcev MAO na Katedri za farmacevtsko kemijo Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani in na podlagi strukture znanega reverzibilnega zaviralca MAO-B safinamida. Zaviralno aktivnost spojin smo ovrednotili z biološkimi testiranji na humanih encimih MAO-A in MAO-B. Od skupno 16 testiranih spojin smo srednjo zaviralno aktivnost (IC50) v nanomolarnem območju določili osmim spojinam v primeru izoencima MAO-B in eni spojini v primeru izoencima MAO-A. Najboljše zaviralne sposobnosti sta izkazovali spojini (E)-2-kloro-5-(4-metoksi-2-nitrostiril)nikotinonitril (IC50 = 42.2 ± 4.9 nM) in etil (E)-2-(4-(2-(5-cianopiridin-3-il)vinil)-3-nitrofenoksi)acetat (IC50 = 42.3 ± 3.4 nM) na MAO-B izoencimu. Te vrednosti presegajo zaviralne sposobnosti safinamida (IC50 = 98 nM) in predstavljajo dobro usmeritev za nadaljnje raziskovanje zaviralcev MAO.20212021-06-24 08:45:08Magistrsko delo/naloga127827sl