Načrtovanje, sinteza in vrednotenje novih trinemskih protimikrobnih učinkovinPlantan, Ivan (Avtor) Urleb, Uroš (Mentor) protimikrobne učinkovinebetalaktamski antibiotikibakterijska rezistencanačrtovanjesintezamolekularno modeliranjedisertacijeV svetu se zopet povečuje smrtnost zaradi nalezljivih bolezni. Glavni razlog za to sta pojav rezistence bakterij ter upad števila novih antibiotikov, ki bi bili kos tej novodobni grožnji. Čeprav so v terapiji in raziskavah prisotni že več kot pol stoletja, so beta-laktamski antibiotiki še vedo zelo zanimivi za znanost, industrijo in terapijo. Trinemi so triciklični karbapenemi z zelo dobrimi antibiotičnimi lastnostmi. Delujejo na širok spekter po Gramu pozitivnih in po Gramu negativnih bakterij z inhibicijo encimov, ki so pomembni za sintezo peptidoglikana – pomembnega biopolimera bakterijske celične stene. V doktorskem delu smo se ukvarjali z načrtovanjem in s sintezo trinemskih učinkovin. Kot spojini vodnici sta nam služili sanfetrinem in LK-157. V prvem delu smo načrtovali in sintetizirali derivata LK 157 z namenom doseganja boljše aktivnosti ter izboljšave farmakokinetičnih parametrov. Sintetizirali smo natrijevo sol (8S,9R)-10-(E)-etiliden-4-(S)-butoksi-11-okso-azatriciklo[7.2.0.03,8]undek-2-en-karboksilata (LK-170) ter natrijevo sol (8R,9R)-10-(E)-etiliden-4-(R)-butoksi-11-oksoazatriciklo[7.2.0.03,8]undek-2-en-karboksilata (LK-171). Spojini sta dobra inhibitorja razreda A -laktamaz (predvsem LK-171 – IC50 = 12 nM), toda slabša inhibitorja beta-laktamaz razreda C glede na spojino vodnico. Kristalna struktura aciliranega kompleksa LK-171 z beta-laktamazo razreda C (AmpC P99) je razkrila glavne interakcije med encimom in inhibitorjem. V drugem delu smo se lotili sintezno bolj zahtevne substitucije osnovnega trinemskega skeleta z modifikacijo hidroksietilne verige, ki je prisotna pri večini karbapenemov in trinemov, z uvedbo fluora na konec etilne verige. Med pomembnejšimi sinteznimi stopnjami je stereoselektivna redukcija etil 2-benzamidometil-4-fluoro-3-okso-butanoata v etil (2S,3S)-2-benzamidometil-4-fluoro-3-oksobutanoat z ee = 96 % in de = 66 % z uporabo Ru asimetričnega transfer hidrogeniranja. V nadaljnjih stopnjah smo zadnji intermediat pretvorili do (1’S,3R)-4-acetoksi-3-[2’-fluoro-1’-trimetilsililoksietil]-2-azetidinona, ki je zanimiva izhodna spojina za več možnih karbapenemov in drugih derivatov beta-laktamov. Končna produkta drugega dela sta bili spojini LK-180 – natrijeva sol (4S,8S,9R,10S)-4-metoksi-10-[2-fluoro-1-(S)-trimetilsililoksietil]-11-okso-azatriciklo-[7.2.0.03,8]undek-2-en-2-karboksilata (7.25), ter LK-181 – natrijeva sol (8S,9R)-10-(E)-etiliden-4-(S)-metoksi-11-okso-azatriciklo[7.2.0.03,8]undek-2-en-karboksilata. Spojina LK-180 ima odličen antibiotičen učinek in deluje na več sevov patogenih bakterij, vključno s sevi, ki tvorijo razširjen spekter beta-laktamaz. Prav tako je spojina LK-180 odličen inhibitor beta-laktamaze razreda C AmpC P99 (IC50 < 0,5 nM). V drugem sklopu smo poskusili tudi z alternativno sintezo LK-180, ki nas je pripeljala do zanimivega derivata s cikličnim sulfatom – (1R,6S,9bR)-1-(1S)-2,2-diokso-[1,3,2]-dioksatiolan-1-il)-6-metoksi-4,4-dimetiloktahidroazeto[1,2-c]benzo[e][1,3]oksazin-2(4H)-ona.[I. Plantan]20092021-05-14 12:25:00Doktorska disertacija127050sl