Alkiliranje 3-(4-fluorofenil)izoksazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona in vrednotenje zaviralnega delovanja produktov na indolamin 2,3-dioksigenazo 1Lazić, Valerija (Avtor) Sova, Matej (Mentor) Dolšak, Ana (Komentor) indolamin 23-dioksigenaza 1imunoterapijarakzaviralci IDO1Rak je bolezen, ki nastane zaradi nenadzorovane in nenormalne rasti celic. Zanj obstaja kar nekaj oblik zdravljenja, med novejše spada tudi imunoterapija, katere temelj je ponovna vzpostavitev ravnovesja imunskega sistema. Indolamin 2,3-dioksigenaza 1 (IDO1) je hem vsebujoča oksidoreduktaza, ki katalizira razgradnjo L-triptofana do L-kinurenina in toksičnih kinureninskih derivatov, kar lahko vodi do zaviranja imunskega odgovora in širjenja tumorja. Z novimi odkritji imunosupresivnih funkcij in vloge IDO1 pri imunskem pobegu rakavih celic, so prepoznali aktivnost encima v korist raku. Iz tega razloga predstavlja IDO1 zanimivo tarčo za razvoj protirakavih učinkovin. Zaviranje encima predstavlja inovativno in obetavno strategijo za zdravljenje številnih vrst raka. Kar nekaj zaviralcev, ki so trenutno v kliničnih študijah, se bo v prihodnosti morda lahko uporabljalo kot podpora pri zdravljenju raka. V magistrski nalogi smo na osnovi že znanega zaviralca IDO1 5-(2-(3,4-dihidrokinolin-1(2H)-il)-2-oksooetil)-3-(4-fluorofenil)isoksazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, ki je bil predhodno odkrit z virtualnim rešetanjem, v okviru petstopenjske sinteze pripravili sedem končnih spojin. Vse končne spojine so si med seboj strukturno podobne, saj temeljijo na enakem osnovnem skeletu 3-(4-fluorofenil)izoksazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-onu, na katerega smo preko amidnega dušika pripenjali različne substituente. Končnim spojinam smo s pomočjo analitskih metod potrdili istovetnost in čistost, z biokemijskim testiranjem pa smo preverili zaviralno aktivnost le-teh na encimih IDO1, indolamin 2,3-dioksigenazi 2 (IDO2) in triptofan 2,3-dioksigenazi (TDO). Nobena od končnih spojin, ki smo jih testirali, ni izkazovala tolikšne zaviralne aktivnosti, da bi ji bilo smiselno določiti IC50. Najboljši rezultat smo dobili pri spojini 3-(4-fluorofenil)-5-(4-nitrobenzil)izoksazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-onu (spojina 8), ki je pri koncentraciji 100 µM dosegla 24 % zaviranje encima IDO1. Z našo študijo smo dokazali, da je za zaviralno delovanje na IDO1 nujno potrebna prisotnost amida pri substituentih, ki jih pripenjamo na osnovni 3-(4-fluorofenil)izoksazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-onski skelet.20202020-12-24 07:45:03Magistrsko delo/naloga124069sl