Sinteza in vrednotenje selektivnih 1-(3-(benziloksi)benzil)piperazinskih zaviralcev monoamin oksidaze BToplek, Jaša (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Knez, Damijan (Komentor) monoamin oksidazaselektivni zaviralciParkinsonova bolezenlažno pozitivni rezultatiMonoamin oksidaza (MAO) je flavoencim, ki katalizira oksidativno deaminacijo monoaminov. Poznamo dve izoobliki encima in sicer MAO-A in MAO-B, ki se v različnih razmerjih nahajata v večini telesnih tkiv in se ločita predvsem po obliki aktivnega mesta ter posledično po substratih, ki jih razgrajujeta. Glavni funkciji MAO sta razgradnja eksogenih monoaminov in inaktivacija monoaminskih nevrotransmiterjev. Zaviralci MAO-A se uporabljajo v terapiji depresije in anksioznih motenj, zaviralci MAO-B pa predvsem kot samostojna ali pogosteje podporna terapija Parkinsonove bolezni. Večina raziskav v zadnjih letih se osredotoča predvsem na nevroprotektivne lastnosti, ki jih posedujejo zaviralci MAO. V sklopu eksperimentalnega dela smo načrtovali in sintetizirali strukturne analoge z 1-(3-(benziloksi)benzil)piperazinskim skeletom. Izhajali smo iz predhodno testiranega, komercialno dostopnega 1-benzhidril-4-(3-(benziloksi)benzil)piperazina, ki je z IC50 vrednostjo 34,8 μM zaviral humano (h)MAO-B. Pri vseh analogih smo obdržali benziloksibenzilni fragment, spremembe v strukturi pa smo vnašali s pripenjanjem različnih substituentov na dušik piperazina ali z bioizosterno menjavo samega piperazinskega obroča. Sintezo analogov smo večinoma izvedli preko reakcij N-alkiliranja ali z uporabo reakcije reduktivnega aminiranja. Uspešno smo resintetizirali spojino vodnico in še 16 analogov le-te ter jim nato z biokemijskim testiranjem na rekombinantnih encimih hMAO-A in hMAO-B določili rezidualno aktivnost RA (v %) pri 100 μM koncentraciji zaviralca, oziroma srednjo zaviralno koncentracijo – vrednost IC50. Čeprav nobena od končnih spojin ni dosegla delovanja v nanomolarnem območju, smo lahko z rezultati zadovoljni, saj je 11 končnih spojin zaviralo hMAO-B z IC50 vrednostmi med 19 in 71 μM. Z izjemo spojine 10 so vse končne spojine močneje zavirale hMAO-B, spojina 10 pa je zavirala samo hMAO-A. Zanimiva ugotovitev eksperimentalnega dela je bila, da je spojina zadetek po resintezi popolnoma neaktivna in ni izkazovala nobene zaviralne aktivnosti na hMAO. Z uporabo relativno preproste in kratke sintezni poti smo pripravili selektivne zaviralce hMAO-B, ki lahko služijo kot izhodišče za razvoj strukturno novih zaviralcev hMAO-B.20202020-12-23 07:45:27Magistrsko delo/naloga124053sl