»Vpliv spola na vzdražnost možganske skorje pri Parkinsonovi bolezni in estradiola na učinke levodope na modelu parkinsonizma pri podgani«Kolmančič, Kaja (Avtor) Pirtošek, Zvezdan (Mentor) Živin, Marko (Komentor) Parkinsonova bolezenz levodopo povzročene diskinezijespolne razlike17-beta-estradiolDemografske in klinične študije kažejo, da so ženske v začetni fazi Parkinsonove bolezni (PB) bolj zaščitene od moških. Predpostavljali smo, da mora obstajati tudi razlika v patofiziologiji med spoloma pri pacientih s PB. Transkranialna magnetna stimulacija (TMS) je metoda, s katero lahko ugotovimo funkcionalne spremembe na ravni možganske skorje že v začetku bolezni. Po drugi strani klinične študije v napredovali fazi bolezni povezujejo ženski spol s hujšo obliko diskinezij, ki jih povzroča levodopa (LID). Ker 17-ß-estradiol (E2) vpliva na delovanje dopamina, smo želeli ugotoviti njegov vpliv na LID neposredno na hemiparkinsonskem podganjem modelu PB in posredno z označevalci postsinaptičnih plastičnih sprememb, povezanih z LID. V študiji smo klinično stanje 41 preiskovancev ocenili po lestvici MDS-UPDRS in tremor ovrednotili z metodo akcelerometrije. Z metodo TMS smo ocenili kortikalno vzdražnost in odgovor na protokol senzorimotorične plastičnosti PAS25 v bolj in manj prizadeti hemisferi. V študijo smo vključili še 23 zdravih preiskovancev. V predklinični študiji smo podganjim samicam injicirali 6-hidroksidopamin v desni nigrostriatalni snop in dva tedna injicirali levodopo ali fiziološko raztopino v podkožje. Vsem podganam smo odstranili jajčnike, polovica podgan je podkožno prejela prazne, druga polovica pa vsadke napolnjene z E2. Pri zdravih preiskovancih nismo našli razlik med spoloma ali hemisferama. Pri ženskih pacientkah smo v primerjavi z moškimi našli ohranjeno interhemisferno ravnovesje motoričnih pragov, bolj ohranjeno kratkointervalno intrakortikalno inhibicijo in fiziološki odgovor na protokol plastičnosti PAS25. Pri hemiparkinsonskih podganah smo odkrili, da je E2 poslabšal LID, kadar so samice prejele večji odmerek levodope. Pri podganah, ki niso prejemale levodope, je E2 zmanjšal izražanje označevalcev za LID (?FosB) in za postsinaptično denervacijsko hipersenzitivnost (c-Fos). Pri podganah, ki so prejemale levodopo, je E2 povečal izražanje ?FosB. Rezultati meritev TMS pri ženskih pacientkah govorijo za bolj učinkovito kortikalno kompenzacijo ali za kasnejši nastanek maladaptivnih plastičnih sprememb v sklopu PB. Študija podaja prve dokaze o nevrofizioloških razlikah med spoloma pri PB in potrjuje ugotovitve drugih študij, da so ženske vsaj v začetni fazi PB bolj zaščitene od moških. Glavno odkritje predklinične študije je, da E2 povečuje učinke dopamina pri ženskem spolu. V začetni fazi PB lahko E2 deloma zmanjša pretirano aktivacijo posredne poti, nastale zaradi izgube dopaminskih nevronov. Ob terapiji z levodopo pa E2 poslabša nastanek LID pri ženskah zaradi dodatne pretirane aktivacije neposredne poti.20202020-10-29 07:15:09Doktorsko delo/naloga121782sl