Načrtovanje, sinteza in vrednotenje derivatov gvanidina kot antagonistov Toll-u podobnega receptorja 4Rožman, Kaja (Avtor) Sova, Matej (Mentor) Toll-u podobni receptorji Toll-u podoben receptor 4 antagonisti TLR4 derivati gvanidina imunski odzivToll-u podoben receptor 4 (TLR4) že vrsto let povezujejo s pojavom sepse, povzročene z vdorom Gram negativnih bakterij v človeško kri. Bolezen se v veliki meri pojavlja pri hospitaliziranih bolnikih, smrtnost zanjo pa je izredno visoka. Pri tem se poraja dosti vprašanj o načinu ter ustreznosti zdravljenja. Vse to je razlog za veliko povpraševanje po zdravilih za preprečevanje ali zdravljenje sepse, a kljub številnim raziskavam na tem področju, na tržišču še ni registriranega specifičnega zdravila. Antagonisti TLR4 predstavljajo velik potencial pri iskanju novih zdravil pri zdravljenju sepse. Toll-u podobni receptorji 4 igrajo pomembno vlogo v prirojenem imunskem sistemu, hkrati pa v manjši meri vplivajo tudi na pridobljeni imunski odziv posameznika. Gre za najbolj poznan in opisan transmembranski receptor iz skupine TLR. Značilno prepoznava molekulske vzorce povezane s patogeni, najpomembnejše pa je njegovo prepoznavanje lipopolisaharida, ki je glavna sestavina celične membrane Gram negativnih bakterij. V okviru magistrske naloge smo načrtovali sintezno pot za derivate spojine z dokazanim antagonističnim delovanjem na TLR4, ki je bila odkrita na Fakulteti za farmacijo v Ljubljani s pomočjo virtualnega rešetanja knjižnice spojin. Preizkusili smo več različnih sinteznih poti za pripravo gvanidinskih derivatov. Za najuspešnejšo pa se je izkazala tristopenjska sinteza, ki smo jo uporabili pri sintezi štirih končnih spojin. Sintetiziranim spojinam smo določili topnost v celičnem mediju, citotoksičnost na celični liniji HEK 293 ter ovrednotili antagonistično delovanje na celicah s selektivno izraženim TLR4. Izmed testiranih končnih spojin je ena izkazovala precej obetajoče antagonistično delovanje z določeno vrednostjo srednje inhibitorne koncentracije 27 μM. Za dodatne informacije o odnosu med strukturo in delovanjem spojin pa bi bilo potrebno sintetizirati še nekaj več derivatov.[K. Rožman]20142020-09-30 08:17:46Magistrsko delo/naloga121094sl