Sinteza 4'-cikloheksilsubstituiranih zaviralcev imunopreoteasoma s psoralenskim skeletomSimončić, Diana (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Sosič, Izidor (Komentor) imunoproteasom psoralen zaviralci imunoproteasoma bromiranje sinteze spojin Pechmannova kondenzacijaPodvrsta encima proteasoma, ki ima vlogo pri vzdrževanju homeostaze celice z uravnavanjem razgradnje poškodovanih, nepravilno zvitih ali denaturiranih proteionov, se imenuje imunoproteasom. Ta varuje celico pred poškodbami, nastalimi zaradi vnetja ali infekcije z virusi. Večinoma se izraža v celicah imunskega sistema, še zlasti v antigen predstavitvenih celicah. Ugotovljeno je bilo tudi, da sta količina in aktivnost imunoproteasoma v celicah povečani pri nekaterih boleznih, kot so rakava, nevrodegenerativna ali avtoimunska obolenja. To dejstvo je pripeljalo do razvoja novih sinteznih učinkovin, ki imajo za svojo tarčo imunoproteasom in s tem prispevajo k izboljšanju omenjenih bolezenskih stanj. V magistrski nalogi smo se ukvarjali s sintezo šestih novih spojin, katerih namen je zaviranje imunoproteasoma. Po končani sintezi smo izvedli še farmakodinamsko vrednotenje sintetiziranih spojin. Pri sintezi spojin smo najprej izvedli Pechmannovo kondenzacijo med resorcinolom in 2-acetil dietilsukcinatom ter resorcinolom in dietil-2-acetilpentandioatom. Pechmannovi kondenzaciji je sledila nukleofilna substitucija z 2-bromo-cikloheksiletanonom, ki smo ga predhodno sintetizirali z bromiranjem acetilcikloheksana. Nato smo izvedli kondenzacijo spojine, pri čemer je nastal psoralenski obroč, ki je bil na četrtem mestu substituiran z metilno skupino. Kondenzaciji je sledila funkcionalizacija karboksilne kisline, pri čemer smo na sintetizirane spojine pripenjali N-hidroksisukcinimid, 2-(metilamino)acetonitril in 2-aminoacetonitril. Vse sintetizirane spojine so na 4' mestu psoralenskega skeleta imele pripet cikloheksil, ki naj bi izboljšal fizikalne in kemijske lastnosti spojin ter s tem omogočil boljšo zaviralno aktivnost na kimotripsinski podenoti imunoproteasoma. Farmakodinamsko smo spojine ovrednotilli tako, da smo določili rezidualno aktivnost kimotripsinske podenote imunoproteasoma. Najboljšo zaviralno aktivnost sta pokazali spojini 7 in 10, ki sta bili strukturno gledano aktivirana estra z N-hidroksisukcinimidom. Na podlagi pridobljenih rezultatov lahko sklepamo tudi, da je zamenjava fenilnega obroča z nasičenim obročem neugodna, saj pride pri teh spojinah v primerjavi s tistimi, ki imajo na tem mestu fenilno skupino, do zmanjšanja zaviralnega delovanja spojin. Prav tako smo ugotovili, da skrajšanje stranske verige na tretjem mestu psoralenskega skeleta za eno CH2 skupino pri aktiviranih estrih privede do poslabšanja kovalentne interakcije s treoninom v aktivnem mestu, saj je zaviralna aktivnost teh spojin šibkejša.[D. Simončić]20152020-09-29 13:06:15Magistrsko delo/naloga121060sl