Vpliv pogojev mletja ter različnih stabilizatorjev na učinkovitost mletja ter kemijsko stabilnost atorvastatinaGlušič, Mateja (Avtor) Kerč, Janez (Mentor) Reven, Sebastjan (Komentor) nanosuspenzije izdelava nanosuspenzij stabilnost nanosuspenzij kalcijev atorvastatin mletje atorvastatina topnost učinkovinV zadnjih letih je velik del raziskav na področju novih zdravil usmerjen v izboljšanje topnosti slabo topnih učinkovin v vodnem mediju. Tvorba nanosuspenzij predstavlja enega izmed pristopov za povečevanje topnosti in s tem biološke uporabnosti teţko topnih učinkovin. Nanosuspenzije so koloidno disperzni sistemi delcev učinkovine nanometrskih velikosti v vodnem mediju. Obstajata dva glavna pristopa izdelave nanosuspenzij. Mokro mletje spada v »top down« pristop, za katerega je značilno, da večje delce zmanjšamo na delce nanometrskih velikosti. Mletje zaradi sil, ki vplivajo na zmanjševanje delcev, vpliva tudi na kemijsko in fizikalno nestabilnost učinkovine. Nanosuspenzijo teţko topne učinkovine smo izdelali z mokrim mletjem v planetarnem krogličnem mlinu. Kot učinkovino smo uporabili kalcijev atorvastatinat (v nadaljevanju atorvastatin), ki se uporablja za zdravljenje hiperlipidemij in je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze. V prvem delu smo mleli učinkovino z različnimi polimeri (hidroksipropilmetilceluloza, kopovidon, poloksamer 188 in polisorbat 80). Med mletjem pride zaradi trkov med kroglicami in kroglicami ter steno posode do povišanja temperature in nastanka znanih ter neznanih nečistot atorvastatina. Te smo analizirali z reverzno fazno tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti. Nanosuspenzije s kopovidonom in poloksamerom 188 po lastnostih (velikost delcev, količina nastalih nečistot in moţnost vgradnje v farmacevtsko obliko) najbolj ustrezajo, zato smo jih uporabili v nadaljnjih testih. Pri vzorcih nanosuspenzij z dodatkom antioksidantov (butilhidroksitoluen, roţmarinska kislina) oziroma pripravljenih v inertnih pogojih, smo opazili najmanjši nastanek nečistot. S preliminarnimi stresnimi in pospešenimi testi stabilnosti trdnih (posušenih v vakuumskem sušilniku) in tekočih vzorcev nanosuspenzij s kopovidonom in poloksamerom 188 z dodatkom antioksidantov smo ugotovili, da je prisotnost medija (vode) ključni dejavnik za kemijsko nestabilnost atorvastatina oziroma njegov oksidacijski razpad. Suhi vzorci so stabilnejši. Opisani pristop predstavlja dobro moţnost pri razvoju trdnih farmacevtskih oblik s slabo vodotopnimi zdravilnimi učinkovinami. Kljub temu se je potrebno zavedati, da s tem pristopom in izbranimi pomoţnimi snovmi ne moremo izboljšati topnostnih karakteristik vsem slabo topnim zdravilnim učinkovinam.[M. Glušič]20152020-09-28 12:56:42Diplomsko delo120987sl