Analiza genov za fenilalanin - hidroksilazo pri bolnikih s hiperfenilalanemijoMatuc, Vanda (Avtor) Trebušak Podkrajšek, Katarina (Mentor) hiperfenilalaninemija fenilketonurija značilnosti bolezni fenotipske značilnosti zdravljenje bolezni nabor genotipovBlaga hiperfenilalaninemija (HFA) je avtosomno recesivno podedovana bolezen, ki nastane kot posledica prirojene motnje v hidroksilaciji fenilalanina (Phe) zaradi znižane aktivnosti encima fenilalanin-hidroksilaze. Posledično pride do motenj pri presnovi fenilalanina v tirozin, kar privede do povišanih vrednosti fenilalanina v krvi. Blaga HFA ima enako genetsko osnovo kot fenilketonurija (PKU), vendar gre v primeru blage HFA za dosti milejšo obliko bolezni z zmerno do blago povišanimi vrednostmi Phe v krvi. Vzročnega zdravljenja bolezni ne poznamo. Pri hujših oblikah bolezni, oziroma pri močno povišanih vrednostih Phe, je potrebna čim hitrejša uvedba dietnega zdravljenja z omejitvijo vnosa Phe. Zato je ključnega pomena presejalno testiranje novorojencev na PKU, ki se v Sloveniji izvaja od leta 1979. Namen magistrske naloge je bila opredelitev povezave med koncentracijo Phe pri preiskovancih z blago HFA in genotipom gena za fenilalan-hidroksilazo (PAH). V analizo je bilo vključenih 97 preiskovancev z blago HFA, ki so imeli koncentracijo Phe višjo od 200 μmol/L. Opredelili smo nabor 22 genetskih sprememb na skupno 194 neodvisnih alelih. Po dve genetski spremembi sta bili prisotni pri 21 preiskovancih, po ena sprememba pri 39 preiskovancih, pri preostalih preiskovancih nismo opredelili sprememb. Najpogosteje je bila zastopana genetska sprememba p.R408W v eksonu 12. Druge pogostejše genetske spremembe so bile p.A403V, p.R158Q, p.A300S in p.E390G. Pri 21 bolnikih, ki so imeli po dve spremembi, smo opredelili 19 različnih genotipov. Pri tem sta se ponavljali dve kombinaciji genotipa, in sicer: p.A403V v kombinaciji s p.D415N in p.A403V v kombinaciji s p.Phe55fs. Opredelili smo tudi dve novi, še neopisani spremembi (p.W326X in p.V45I). Primerjava nabora opredeljenih genetskih sprememb pri bolnikih s HFA, s spremembami predhodno opredeljenimi pri slovenskih bolnikih s PKU, je pričakovano pokazala razlike v naboru in frekvenci sprememb. Najpomembnejša razlika med skupinama je, da v skupini z blago HFA nismo določili nobene genetske spremembe v homozigotni obliki. Povprečna vrednost fenilalanina preiskovancev z blago HFA, ki niso imeli opredeljene vzročne spremembe v genu PAH, je bila 129 μmol/L, preiskovancev z eno vzročno spremembo 157 μmol/L in preiskovancev z dvema vzročnima spremembama 300 μmol/L. Dokazali smo statistično značilno povezavo med genotipom in presnovnim fenotipom bolnikov z blago HFA.[V. Matuc]20162020-09-28 11:51:30Magistrsko delo/naloga120983sl