Vpliv in vitro lipolize samo(mikro)emulgirajočih sistemov na sproščanje naproksenaJanković, Marko (Avtor) Gašperlin, Mirjana (Mentor) Bolko Seljak, Katarina (Komentor) samo(mikro) emulgirajoči sistem in vitro lipoliza pH-stat metoda pankreasna lipaza naproksenPeroralna aplikacija je zaradi številnih prednosti še vedno prva izbira vnosa zdravila v človeški sistem. Za dosego terapevtskega učinka nekega zdravila je pomembna dobra biološka uporabnost (BU), na katero vplivata dve najpomembnejši lastnosti zdravilne učinkovine (ZU), to sta topnost in permeabilnost. Slaba topnost omejuje doseganje primerne BU pri skoraj polovici na novo odkritih ZU. Eden izmed novejših pristopov izboljšanja topnosti je vgrajevanje ZU v na lipidih osnovane sisteme, med katere spadajo tudi samo(mikro)emulgirajoči sistemi (S(M)ES). Z vgradnjo ZU v te sisteme omogočimo njeno dostavo v že raztopljenem stanju in se tako v večji meri izognemo omejujočemu procesu raztapljanja. Po aplikaciji omenjenih sistemov pride v tankem črevesju do encimske razgradnje komponent sistema in sproščanja ZU v medij gastrointestinalnega trakta (GIT). In vivo obnašanje teh sistemov skušamo napovedati s pomočjo in vitro testov, kot je in vitro lipoliza. V sklopu magistrske naloge smo vrednotili vpliv in vitro lipolize S(M)ES na sproščanje modelne slabo topne ZU naproksen. Naproksen je šibka kislina (pKa ~ 4,15), zato je po vnosu v želodec večinoma v neionizirani obliki. Zaradi neželenih učinkov in slabše topnosti v želodcu se naproksen pogosto dostavlja v gastrorezistentnih oblikah. V tem primeru se sprošča šele v tankem črevesju, kar smo simulirali z in vitro lipolizo. Pri višjem pH v tankem črevesju je topnost naproksena sicer boljša, a je zaradi ionizacije nekoliko slabše permeabilen. Iz tega stališča je njegova vgradnja v S(M)ES smiselna, saj površinsko aktivne snovi, ki jih le-ta vsebuje, izboljšajo tudi permeabilnost. Pripravili smo 4 kvantitativno različne formulacije, ki so ustrezale smernicam S(M)ES - na lipidih osnovanih sistemov tipa III. Za sestavo formulacij smo uporabili naslednje sestavine: Capmul MCM EP, ricinusovo olje, Kolliphor RH 40, Kolliphor HS 15, Kolliphor EL, PEG 400, Miglyol 812, gliceril monooleat in Gelucire 44/14. V formulacije smo vgradili naproksen do nasičene topnosti. In vitro lipolizo formulacij smo spremLjali pri različnih pogojih, ki posnemajo pogoje na tešče, pogoje po jedi, dodatek 250 mL vode ter opazovali njihov vpliv na sproščanje naproksena. Ugotovili smo, da je naproksen najbolj topen v neionskih emulgatorjih in sotopilih ter najmanj v oljih, kar je potrebno upoštevati pri nadaljnjih stopnjah razvoja formulacije. Topnost naproksena v prebavnih medijih GIT je močno odvisna od pH vrednosti, zato sama sestava na lipidih osnovanih sistemov tipa III nima večjega vpliva na sproščanje te ZU. Iz porabe NaOH pri izvedbi in vitro lipolize s pH-stat metodo smo določili njen obseg pri posamezni formulaciji in prišli do ugotovitve, da sproščanje in posledično absorpcija nista pogojena s prebavo S(M)ES-ov tipa III. Z rezultati fotonske korelacijske spektroskopije smo pokazali, da pri redčenju S(M)ES z vodno fazo ni zadostna vizuelna ocena za določanje nastanka mikroemulzije. Z izvedbo in vitro lipolize smo pokazali, da kljub boljši topnosti naproksena v tem pH pride do izgube solubilizacijske kapacitete S(M)ES. Zmanjšanje solubilizacijske kapacitete ni bilo odvisno od in vitro prebave, niti ne od deleža oljne faze v S(M)ES ali velikosti kapljic po dispergiranju formulacij. Z dodatkom 250 mL vode k S(M)ES pride do še večje izgube solubilizacijske kapacitete. V prihodnjih raziskavah bi zaradi večje napovedne moči in vitro testov bilo smiselno vključiti tudi simulacijo pogojev v želodcu, saj bi se tako bolj približali in vivo pogojem. Prav tako bi bilo smiselno določiti vpliv in vitro lipolize S(M)ES-ov na sproščanje ZU pri različnih vsebnostih ZU v S(M)ES-ih.[M. Janković]20182020-09-17 09:29:53Magistrsko delo/naloga120253sl