Preučevanje reverzibilnega zaviranja monoamin oksidaze z beta-karbolini in silicoGavranić, Tanja (Avtor) Sollner Dolenc, Marija (Mentor) Mavri, Janez (Komentor) β-karbolinimonoamin oksidazamolekulsko modeliranjenevrodegeneracijametoda linearne interakcijske energijeβ-Karbolini so naravne spojine, ki jih v večji količini najdemo v kavi in tobaku. Kljub temu da delujejo na več tarč v človeškem telesu, so najbolj znani po njihovem zaviralnem delovanju na obe izoobliki encima monoamin oksidaza, A in B. Monoamin oksidaza je najbolj zastopana v možganih, kjer je njena primarna naloga razgrajevanje v monoaminskem sistemu udeleženih živčnih prenašalcev. Pri tem kot sekundarni produkt encimske reakcije nastaja vodikov peroksid, ki lahko v višjih koncentracijah vodi v razvoj nevrodegenerativnih bolezni. Z zaviranjem monoamin oksidaz z β-karbolini lahko zmanjšamo stopnjo nevrodegeneracije. V sklopu magistrske naloge smo z metodami molekulskega modeliranja, ki so obsegale farmakoforno analizo, dinoforno analizo in metodo linearne interakcijske energije, geometrijsko in energijsko ovrednotili vezavo izbranih predstavnikov β-karbolinov v vezavno mesto monoamin oksidaze A. Pri tem smo ugotovili, da so najbolj pomembne hidrofobne interakcije z vezavnim mestom. Po podrobnejši analizi spojin 1, 6 in 10 smo ugotovili, da je za optimalno zaviranje encima pomembna vzporedna lega zaviralca z aktivnim mestom in prisotnost metoksi skupine na mestu C7. Vzporedna lega z aktivnim mestom zaviralcu omogoča interakcije z aromatskim predelom aktivnega mesta, ki ga sestavljata dva vzporedno ležeča tirozinska aminokislinska ostanka in flavinski obroč. Spojine, ki so imele na aromatskem obroču vezanih več alkilnih skupin, so izkazale močnejše zaviranje zaradi dodatnih hidrofobnih interakcij. Z metodo linearne interakcijske energije smo uspeli pridobiti rezultate, s katerimi smo grobo ocenili jakost vezave izbranih β-karbolinov v aktivo mesto monoamin oksidaze A. Ker je metoda linearne interakcijske energije robustna metoda, z njo nismo uspeli potrditi enakega razporeda spojin po jakosti inhibicije, kot so jo ugotovili z eksperimentalno določenimi prostimi energijami vezave. Za nadaljnji razvoj močnejših zaviralcev predlagamo optimizacijo strukture spojine 6. Predlagamo podaljšanje in razvejanje alkilne skupine na mestu C1 ter metoksi skupine na mestu C7. Za močnejše zaviranje encima je pomembno, da so vsi obroči proučevanega kemijskega sistema aromatizirani.20202020-09-08 08:45:15Magistrsko delo/naloga119373sl