Napredovanje ateroskleroze, togosti arterijske stene in endotelijske disfunkcije pri bolnikih z esencialno trombocitemijo glede na obremenitev z mutacijo JAK2 V617FAnžič Drofenik, Ajda (Avtor) Blinc, Aleš (Mentor) Sever , Matjaž (Komentor) esencialna trombocitemijaJAK2 V617F mutacijasrčno-žilno tveganjeaterosklerozatogost arterijske stenekalcijevo breme koronarnih arterijfunkcija endotelijaUVOD Prezgodnja umrljivost bolnikov z esencialno trombocitemijo (ET) je v veliki meri povezana s srčno-žilnimi boleznimi. Kljub temu do sedaj še nihče ni preučeval, kakšna je srčno-žilna obolevnost pri bolnikih z ET ter kakšna je njena povezava z obremenitvijo z mutacijo V617F v genu JAK2 (t.i. JAK2 V617F mutacija). V prospektivni raziskavi smo preučevali dinamiko in napredovanje ateroskleroze, spreminjanje togosti arterijske stene in endotelijske funkcije pri osebah z JAK2 V617F pozitivno ET brez klinično znane aterosklerotične bolezni v primerljivi z zdravo populacijo. Preučevali smo tudi morebitno povezavo med obremenitvijo z JAK2 V617F mutacijo in srčno-žilnimi parametri. METODE Šestintrideset bolnikov z JAK2 V617F pozitivno ET in osemintrideset po spolu, starosti in dejavnikih tveganja primerljivih zdravih kontrol smo pregledali v razmiku štirih let, prvič leta 2014 in drugič leta 2018. Vsi preiskovanci osnovne in kontrolne skupine so bili ob vključitvi v raziskavo brez klinično izražene aterosklerotične bolezni (angina pektoris, miokardni infarkt, tranzitorna ishemična ataka - TIA, možganske kapi, periferne arterijske bolezni ali bolezni aorte). Pri vsakem obisku smo bolnikom z ET in zdravim kontrolam odvzeli kri za laboratorijske preiskave ter za kvantitativno določanje obremenitve z mutacijo JAK2 V617F. Po Framinghamskem točkovniku smo ocenili 10-letno tveganje za pojav bolezni koronarnih arterij. Z neinvazivno ultrazvočno metodo smo ocenjevali prisotnost asimptomatske karotidne ateroskleroze, togost skupne karotidne arterije in hitrost potovanja pulznega vala, z digitalno pletizmografijo z metodo EndoPat smo izmerili reaktivnost mikrocirkualcije za oceno endotelijske funkcije ter z računalniško tomografijo s protokolom brez kontrasta določili kalcijevo breme koronarnih arterij. Skupini smo primerjali med seboj ter ocenjevali napredovanje merjenih parametrov v vsaki skupini posebej. REZULTATI Med osnovno skupino preiskovancev z ET in kontrolno skupino ni bilo razlike v starosti, spolu, obsegu pasu, sistoličnem in diastoličnem krvnem tlaku. Skupini sta bili primerljivi po Framinghamskem točkovniku 10-letnega tveganja za pojav bolezni koronarnih arterij. Prav tako ni bilo razlike v spremljajočih boleznih, kadilskem statusu, terapiji s statini in v prisotnosti srčno-žilnih bolezni v družini. V skupini bolnikov z ET so bile vrednosti vnetnih parametrov pomembno višje kot v kontrolni skupini (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-?, P-selektin, VCAM-1, p < 0,001), medtem ko je bila vrednost protivnetnega parametra IL-10 primerljiva (p = 0,417). V skupini bolnikov z ET je prišlo do pomembnega porasta togosti arterijske stene (p < 0,001), medtem ko so ostale vrednosti v kontrolni skupini nespremenjene (p = 0,456). V osnovni skupini je znašala sprememba ?ß-indeksa 1,95 (SD 2,18) in v kontrolni skupini 0,22 (SD 1,99), p < 0,001 ter sprememba ?PWV 0,72 (SD 0,92) m/s in 0,08 (SD 0,72) m/s, p = 0,0015. V osnovni skupini je prišlo tudi do pomembnega porasta števila preiskovancev z močno povišanimi vrednostmi ß-indeksa (p = 0,018) in PWV (p = 0,024). Med skupinama ni bilo razlike v vrednosti kalcijevega bremena koronarnih arterij (p = 0,525), vendar je bilo v osnovni skupini več posameznikov z izstopajoče visokimi vrednostmi Agatstonovega točkovnika (p < 0,001). Skupini se nista razlikovali v funkciji endotelija (p = 0,091), nakazovala pa se je slabša funkcija v osnovni skupini z nižjimi vrednostmi indeksa RHI in višjimi vrednostmi AI. V skupini bolnikov z ET ni bilo pričakovane korelacije med Framinghamskim tveganjem za bolezni koronarnih arterij in kalcijevim bremenom koronarnih arterij (rs = 0,116), medtem ko je bila korelacija v kontrolni skupini močna (rs = 0,410, p = 0,011). V osnovni skupini je prišlo do upada obremenitve z JAK2 V617F mutacijo (iz 28,57 (SD 20,45) % na 11,60 (IQR 0,00-26,63) %, p = 0,001), ki ni korelirala s Framinghamskim točkovnikom, karotidnim indeksom, togostjo žilne stene, Agatstonovim točkovnikom in funkcijo endotelija mikrocirkulacije, prisotna pa je bila negativna korelacija z IL-10 (rs = -0,333, p = 0,047). ZAKLJUČEK Pri bolnikih z JAK2 V617F pozitivno ET brez klinično znane aterosklerotične bolezni so v primerjavi z zdravo populacijo vrednosti citokinov in drugih vnetnih faktorjev višje, napredovanje togosti žilne stene je hitrejše, več je posameznikov z izstopajoče visokimi vrednostmi ß-indeksa, PWV in Agatstonovega točkovnika. Pričakovana korelacija med Framinghamskim tveganjem za bolezni koronarnih arterij in kalcijevim bremenom koronarnih arterij je bila prisotna le v skupini zdravih preiskovancev, medtem ko korelacije pri bolnikih z JAK2 V617F pozitivno ET ni bilo. Sklepamo lahko, da je klonska hematopoeza z JAK2 V617F mutacijo neodvisen dejavnik tveganja za zgodnejši pojav in hitrejše napredovanje srčno-žilnih bolezni, kar kaže na potrebo po zgodnejšem presajanju, agresivnejšem zdravljenju in hitrejši uvedbi ustrezne terapije v sklopu primarne preventive pri bolnikih z JAK2 V617F pozitivno ET.20202020-07-11 07:15:04Doktorsko delo/naloga117466sl