Sinteza in vrednotenje vezave vinilpiridinskih kovalentnih fragmentov na MurADuraković, Aida (Avtor) Hrast, Martina (Mentor) MurA zaviralcikovalentni zaviralcifosfomicinvinilpiridinheterociklielektrofilni fragmentPodatki o tem, koliko znanih bakterijskih sevov, ki povzročajo resne bolezni, je odporno na razne protibakterijske učinkovine, so zaskrbljujoči. Nekateri sevi so odporni celo na vse poznane protibakterijske učinkovine in okužbe s takšno bakterijo so neozdravljive. Sposobnost bakterije, da postane odporna na učinkovino, je za raziskovalce vedno izziv, kateri jih spodbudi za potrebno kontinuirno snovanje in oblikovanje novih protibakterijskih učinkovin ter odkrivanje novih tarč. Ravno izbor tarče, ki ni podvržena hitremu razvoju rezistence, in neraznolike kemijske knjižnice so glavna težava pri odkrivanju novih protibakterijskih učinkovin. Veliko število protibakterijskih učinkovin, ki se klinično že uporabljajo, zavirajo zadnje stopnje sinteze peptidoglikana. Fosfomicin pa zaenkrat edini deluje na začetne korake sinteze, tako da deluje kot časovno odvisni zaviralec MurA encima in tako zavira sintezo celične stene bakterij. Encimi Mur so esencialni za bakterijo, tako da bi potencialen zaviralec teh encimov bil baktericiden in imel širok spekter delovanja. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali vinilpiridinske fragmente, ki kovalentno zavirajo encim MurA. Ireverzibilni kovalentni modulatorji so najbolj učinkovit način zdravljenja pri terapijah, ki zahtevajo stalno delovanje na tarčo. Načrtujemo, da bi iz teh fragmentov v prihodnosti razvili selektiven in specifičen tarčni kovalentni inhibitor. Na vinil piridinski skelet smo uvajali različne substituente z namenom preverjanja kemijskega prostora. Zaviralno delovanje in kovalenten način vezave smo določili na encimu MurA iz bakterij S. aureus in E. coli. Ključni faktor za uspeh učinkovine je primeren izbor aktivnega fragmenta, zato smo si v sklopu te naloge zadali cilj razširitve kemijske knjižnice in izbor najbolj učinkovitih in primernih aktivnih fragmentov, na katerih bo potekal nadaljnji razvoj.20202020-07-02 08:45:03Magistrsko delo/naloga117207sl