Sinteza in vrednotenje novih N-(2-benziloksi)-fenilpirolamidnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze IIHandanagić, Bilka (Avtor) Zidar, Nace (Mentor) rakDNA topoizomeraza IIαprotirakava učinkovinaATP-kompetitivni zaviralecN (2 benziloksi) fenilpirolamidRak je kompleksna bolezen in en izmed glavnih vzrokov smrti po svetu. S staranjem prebivalstva in večanjem populacije bo imel vse večjo pojavnost ter zato predstavlja resen problem za javno zdravstvo in družbo nasploh. Da bi preprečili širjenje te bolezni, potekajo intenzivne raziskave odkrivanja selektivnih učinkovin za zdravljenje rakavih obolenj. Ena od glavnih lastnosti rakavih celic je, da se hitro in nenadzirano delijo. Encimi, ki sodelujejo pri podvajanju molekule DNA in so nujni za delitev celice ter za njeno preživetje, se imenujejo topoizomeraze. Zaradi pomembne vloge topoizomeraz pri celični delitvi smo človeško DNA topoizomerazo IIα, ki je bolj izražena v rakavih celicah, izkoristili kot tarčo za sintezo protirakavih zdravilnih učinkovin. Učinkovine, ki se trenutno uporabljajo za zdravljenje rakavih obolenj, imajo veliko neželenih učinkov, zato so nadaljnje raziskave nujne. Predmet magistrske naloge so spojine, ki se vežejo na ATP-vezavno mesto N terminalnega dela encima in predvidoma delujejo selektivno na človeško DNA topoizomerazo IIα. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali in ovrednotili serijo novih N (2 benziloksi) fenilpirolamidnih ATP kompetitivnih zaviralcev človeške DNA topoizomeraze IIα. Pripravili smo tri končne spojine: 8, 9 in 14. Vse tri spojine smo najprej fizikalno-kemijsko ovrednotili in na ta način preverili ter potrdili njihovo identiteto in čistost. V nadaljnjem postopku smo vse tri spojine biološko ovrednotili, tako da smo določili rezidualno aktivnost (RA) človeške DNA topoizomeraze IIα pri koncentracijah spojin 40 µM in 4 µM. Spojini 8 in 14 nista izkazovali zaviralne aktivnosti. Zaradi njunih skupnih strukturnih lastnosti lahko sklepamo, da primarna amidna skupina ne tvori pomembnih interakcij z vezavnim mestom za ATP. Najboljšo zaviralno aktivnost je imela spojina 9, saj je pri njeni koncentraciji 40 µM RA encima znašala 60 %. Njeno večjo zaviralno aktivnost smo glede na strukturne elemente pripisali prisotnosti karboksilne skupine. Pridobljeni rezultati in ugotovitve magistrske naloge bodo koristili pri nadaljnjih raziskavah in pri razvoju boljših ATP-kompetitivnih zaviralcev DNA topoizomeraze IIα, ki bodo poleg dobrega zaviralnega delovanja imeli tudi sposobnost dostopa do tarče v celici.20202020-06-25 08:45:03Magistrsko delo/naloga117134sl