Načrtovanje novih modulatorjev kemokinskega receptorja CCR7 na osnovi strukture liganda in strukture tarčeFleisinger, Črtomir (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Jukić, Marko (Komentor) kemokiniCCR7vezavno mestohomologno modeliranjevirtualno rešetanjeKemokinski receptorji so obetavne terapevtske tarče zaradi njihove vloge pri usmerjanju celic tekom fizioloških in patoloških stanj. CCR7 je kemokinski receptor, ključen za usmerjanje celic imunskega sistema, predvsem limfocitov T in B, na mesto njihovega delovanja. Ker je dosedanjih raziskav o zdravilnih učinkovinah, ki bi delovale na CCR7 malo, potencialna terapevtska vrednost receptorja pa visoka, smo z raziskovalnim delom želeli predlagati nabor spojin, ki nanj verjetno izražajo aktivnost. Zaradi predpostavljene določene mere podobnosti med strukturami kemokinskih receptorjev smo pregledali literaturo, da bi odkrili do sedaj poznane spojine, aktivne na ostale kemokinske receptorje, ter na podlagi teh ustvarili večjo knjižnico spojin, ki smo jo filtrirali z namenom izločiti molekule z neželenimi lastnostmi. S homolognim modeliranjem je bil na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani na osnovi znanega aminokislinskega zaporedja ustvarjen model CCR7. S programom ProBiS-om smo določili možno vezavno mesto na osnovi podobnosti med CCR7 in CCR9, za katerega sta kristalna struktura in vezavno mesto že znana. Raziskali smo vse aminokisline v okolici vezavnega mesta ter s programom OPENEYE MakeReceptor izdelali njegov negativ, ki smo ga uporabili za virtualno rešetanje spojin iz knjižnice, ustvarjene na podlagi spojin aktivnih na ostale kemokinske receptorje. Rezultat našega dela je 20 spojin, ki jih predlagamo kot verjetno aktivne na CCR7, ter analiza njihove interakcije z modelom vezavnega mesta s posledično napovedjo ključnih lastnosti, ki vplivajo na moč interakcije med ligandom in vezavnim mestom CCR7. Aktivnosti naših spojin na CCR7 z gotovostjo na podlagi rezultatov magistrske naloge ne moremo napovedati, saj so zato potrebna in-vitro testiranja. Rezultati so dobra podlaga za nadaljevanje raziskav na CCR7, tako iskanje novih aktivnih spojin kot tudi izboljšanje modela vezavnega mesta.20202020-06-20 08:45:03Magistrsko delo/naloga117041sl