Napovedni modeli za identifikacijo potencialnih inhibitorjev različnih proteinov virusa eboleHudi, Vita (Avtor) Podlipnik, Črtomir (Mentor) Ebolaebolaviruszdravilavirtualno rešetanjemolekulsko sidranjeQSARQSPRnapovedni modelimultivariatna linearna regresijaVirus Ebola (lat. ebolavirus) je filovirus tipa (-)ssRNA, ki je znan po visokih stopnjah prenosa in smrtnosti. Smrtnost bolezni, ki je izbruhnila leta 2014 v Zahodni Afriki, se je na primer gibala med 50-70 %. Bolezen, ki jo ta virus povzroča, se prenaša s telesnimi tekočinami okuženih. Okužbi sledi padec imunskega sistema, vnetni odziv, odpoved vaskularnega sistema in odpoved več organov. Smrt nastopi po 6-16 dneh od prvih znakov okužbe. Na tržišču zaenkrat še ni dostopnih učinkovitih zdravil za zdravljenje okužbe, nekatera cepiva, ki dokazano ščitijo proti okužbi z virusom Ebola, pa so že v zadnji fazi kliničnega testiranja. RNA genom ebolavirusa ima več genov, ki kodirajo za vsaj 10 različnih proteinov med drugimi za glikoprotein (GP) in za virusne proteine VP24, VP30, VP35, VP40. Tako kot mnogi drugi virusi, tudi ta za svojo replikacijo izrabi gostiteljske celice. Poznavanje strukture nam daje vpogled v delovanje virusa in nam omogoča napovedovanje interakcij posameznih virusnih proteinov z izbranimi molekulami. S pomočjo specializiranih programskih orodij lahko napovemo, ali se bo neka molekula vezala na določen protein, kam se bo vezala ter kako močno in učinkovito se bo vezala v izbrano vezavno mesto na proteinu. S tem ugotovimo ali je izbrana molekula potencialni inhibitor obravnavanega proteina in s tem tudi potencialno zdravilo pri okužbi s tem virusom. V okviru te magistrske naloge smo se iskanja potencialnih inhibitorjev virusa ebole lotili z metodami virtualnega rešetanja. Ustvarili smo zbirko spojin, ki naj bi že imele nek domneven zdravilen učinek proti eboli. Izmed zbranih spojin jih je mnogo takšnih, ki se že uporabljajo za zdravljenje različnih bolezni. V sklopu magistrske naloge smo iskali spojine, ki so že uveljavljene na svetovnem trgu kot zdravila in bi jih poleg tega lahko uporabili tudi pri zdravljenju ebole (ang. drug repurposing). Z metodo molekulskega sidranja v programu SeeSAR smo izbrali peščico takšnih spojin, ki so se in silico dobro vezale v vezavna mesta različnih proteinov ebolavirusa. V sklopu priprave napovednih modelov za identifikacijo potencialnih virusnih inhibitorjev smo pripravili drugo zbirko spojin, za katere smo imeli podane podatke o učinkovitosti vezanja na virusni protein 35 (VP35). Na podlagi te zbirke smo pripravili dva napovedna modela QSAR (kvantitativno razmerje med strukturo in delovanjem) in QSPR (kvantitativno razmerje med strukturo in lastnostjo) z metodo multivariatne linearne regresije. S pripravljenima napovednima modeloma lahko za nekatere izbrane molekule teoretično napovemo učinkovitost vezave v vezavno mesto proteina VP35 z neko določeno zanesljivostjo.20202020-05-29 15:30:00Magistrsko delo/naloga116617sl