Sinteza tiazolnih zaviralcev ligaze MurA in monoamin oksidazDemšar, Lucija (Avtor) Frlan, Rok (Mentor) ligaze MurMAOprotibakterijske učinkovinenevrodegenerativne boleznitiazoliOdpornost bakterij je eden od glavnih javnozdravstvenih problemov. Medtem ko imamo v klinični uporabi že veliko spojin, ki protibakterijski učinek dosežejo tako, da zavirajo gradnjo peptidoglikana v kasnejših stopnjah sinteze, so začetni koraki sinteze še neizkoriščene tarče. Eden od teh encimov je ligaza MurA, ki katalizira prvi korak sinteze peptidoglikana. Monoamin oksidaza (MAO) je mitohondrijski encim, ki katalizira oksidativno deaminacijo monoaminov. V telesu se nahaja v dveh izooblikah, MAO-A in MAO-B, ki se razlikujeta v strukturi aktivnih mest in v substratih, ki jih razgrajujeta. V klinični uporabi je že več zaviralcev, ki se razlikujejo v selektivnosti in se uporabljajo v terapiji Parkinsonove, Alzheimerjeve in drugih nevrodegenerativnih bolezni. V okviru magistrske naloge smo uspešno sintetizirali osem spojin, ki predstavljajo analoga dveh tiazolov, ki sta imela pri predhodnem testiranju knjižnice kovalentnih fragmentov zaviralno aktivnost na MurA. Spojine so se razlikovale v substituentih, vezanih na tiazolni obroč. Pri večini sinteznih postopkov smo namesto običajnega segrevanja uporabili obsevanje z mikrovalovi. Sintezni postopki so vključevali elektrofilne in nukleofilne aromatske substitucije, Suzukijevo in Stilleovo pripajanje ter Rosenmund-von Braunovo sintezo. Predhodno sintetizirana spojina zadetek se je v encimu MurA vezala na cistein v aktivnem mestu. Ker ima encim MAO prav tako cistein v aktivnem mestu, smo uspešno sintetizirane spojine poleg ligaze MurA testirali še na humanih encimih MAO-A in MAO-B. Najmočnejše zaviralno delovanje na ligazo MurA kaže spojina, ki ima na tiazolni obroč vezan brom in piridinsko skupino. Spojina, ki ima na obroč vezano karbonitrilno in dimetilaminsko skupino, je najuspešnejša pri neselektivnem zaviranju obeh izooblik encima MAO. Najmočnejše selektivno delovanje na encim MAO-B kažeta spojini, ki imata vezano fenilno skupino na tiazolni obroč na mestu 2. Tekom dela smo preučili vpliv različnih substituentov na tiazolnem obroču na zaviranje encimov ligaza MurA in obeh izooblik monoamin oksidaze ter pridobili spojine, ki bodo izhodišče za nadaljnji razvoj tiazolov kot potencialnih zdravilnih učinkovin.20202020-05-15 07:45:04Magistrsko delo/naloga116107sl