Genetske spremembe akvaporina 1 kot dejavniki tveganja za nastanek malignega mezotelioma in označevalec odgovora na zdravljenje s cisplatinomŠenk, Barbara (Avtor) Franko, Alenka (Mentor) Kovač, Viljem (Komentor) maligni mezoteliomAQP1polimorfizemcisplatinPOVZETEK 1. UVOD Maligni mezoteliom (MM) je zelo agresiven rak, ki je povezan z izpostavljenostjo azbestu, in ima slabo napoved. Pri MM so v tumorskem tkivu zasledili povečano izražanje transmembranskega beljakovinskega vodnega kanalčka akvaporina 1 (AQP1). Menijo, da bi njegovo izražanje lahko vplivalo na napoved poteka bolezni. Polimorfizme gena za AQP so že povezovali s preživetjem pri raku pljuč, debelega črevesa, dojke, možganov, jeter, prostate, ledvic, materničnega vratu, sečnega mehurja, žrela, krvnih celic, žolčevoda in drugimi, medtem ko vpliva genetske variabilnosti AQP na tveganje za nastanek MM, kot tudi na odgovor in stranske učinke pri zdravljenju s cisplatinom ter na preživetje do sedaj še niso raziskovali. Kljub številnim raziskavam do sedaj še ni klinično uporabnih specifičnih tumorskih označevalcev tveganja za nastanek in odgovor na zdravljenje pri MM. Simptomi MM se pogosto pojavljajo le v poznih fazah, zato so lahko novi označevalci za zgodnejšo diagnozo MM in za določitev odgovora na zdravljenje obetavna priložnost za te bolnike. 2. NAMEN DELA IN HIPOTEZE Namen naše študije je bil raziskati vpliv genetskih polimorfizmov AQP1 na tveganje za nastanek MM in na odgovor na zdravljenje, ki temelji na cisplatinu. V doktorski nalogi smo preverili tri hipoteze: da izbrani polimorfizmi v genu AQP1 vplivajo na tveganje za nastanek MM, da vplivajo na pojav stranskih učinkov pri zdravljenju s cisplatinom ter da vplivajo na napredovanje bolezni in celokupno preživetje. 3. PREISKOVANCI IN METODE Raziskava primerov s kontrolami je zajela 231 bolnikov z MM, zdravljenih na Onkološkem inštitutu v Ljubljani, in kontrolne preiskovance, to je 316 zdravih krvodajalcev iz Zavoda za transfuzijsko medicino v Ljubljani. S postopki genotipizacije smo vsem preiskovancem določili genotipe za tri polimorfizme AQP1 (rs28362731, rs1049305 in rs1476597). V statistični analizi smo uporabili logistično in Coxovo regresijo. Mediano preživetja smo določili s Kaplan-Meierjevo metodo. 4. REZULTATI Razporeditev preiskovanih genotipov je bila pri AQP1 rs28362731 in AQP1 rs1049305 v skladu s Hardy-Weinbergovim ravnovesjem; pri AQP1 rs1476597 pa ni bila skladna ne pri bolnikih kot tudi ne pri zdravih kontrolah, zato smo ta polimorfizem izključili iz nadaljnje statistične analize. Polimorfizem AQP1 rs1049305 je statistično značilno vplival na tveganje za MM v dominantnem modelu, prilagojeno na spol in starost (RO = 0,60, 95 % IZ = 0,37?0,96, Padj = 0,033). Ta polimorfizem je v dominantnem modelu statistično značilno vplival tudi na nastanek anemije (neprilagojeno: RO = 0,49, 95 % IZ = 0,27?0,90, P = 0,021; prilagojeno na CRP: RO = 0,52, 95 % IZ = 0,27?0,99, P = 0,046) in levkopenije (RO = 2,09, 95 % IZ = 1,00?4,35, P = 0,049). V aditivnem modelu je bil ta polimorfizem povezan tudi z nastankom trombocitopenije (RO = 3,06, 95 % IZ = 1,01?9,28, P = 0,048) in alopecije (RO = 2,92, 95 % IZ = 1.00?8.46, P = 0.049). AQP1 rs28362731 je bil statistično značilno povezan s trombocitopenijo (neprilagojeno: RO = 3,73, 95 % IZ = 1,00?13,84, P = 0,049; prilagojeno na bolečino: RO = 4,63, 95 % IZ = 1,13?19,05, P = 0,034) v aditivnem modelu. 5. RAZPRAVA IN ZAKLJUČKI Naša raziskava prinaša nove ugotovitve o povezavah med genetsko variabilnostjo AQP1 in tveganjem za nastanek MM, ki do sedaj še niso bile raziskane. V tej raziskavi smo ugotovili, da genetska variabilnost AQP1 lahko vpliva na tveganje za nastanek MM in na pojav stranskih učinkov, kot so anemija, levkopenija, trombocitopenija in alopecija, pri zdravljenju s cisplatinom v kombinaciji z gemcitabinom ali s pemetreksedom. Nova dognanja bi lahko doprinesla k izboljšanju napovedi stranskih učinkov, povezanih z zdravljenjem pri MM.20202020-05-09 08:15:03Doktorsko delo/naloga116043sl