Farmakogenetika protiepileptičnih zdravil pri otrocih in mladostnikih z epilepsijoBertok, Sara (Avtor) Trebušak Podkrajšek, Katarina (Mentor) Rener Primec, Zvonka (Komentor) genotippolimorfizmifarmakogenetikaepilepsijaprotiepileptična zdravilaučinkovitost zdravljenjaneželeni učinkiotrokmladostnikUvod in namen dela: Cilj zdravljenja epilepsije je popolna kontrola napadov in omejitev pojava neželenih učinkov, kar je pri otrocih in mladostnikih, kjer je zdravljenje s protiepileptičnimi zdravili večinoma dolgotrajno, še posebno pomembno. Genetske variante v genih, ki sodelujejo v presnovi in transportu protiepileptičnih zdravil, pomembno vplivajo na učinkovitost zdravljenja epilepsije in pojavljanje neželenih učinkov. V doktorski nalogi smo opredelili tiste genetske označevalce pri otrocih in mladostnikih z epilepsijo, ki vplivajo na učinkovitost zdravljenja s tremi pogosteje uporabljenimi zdravili in na pojav neželenih učinkov. Metode: Vključeno je bilo 165 otrok in mladostnikov z epilepsijo, ki se zdravijo na Kliničnem oddelku za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo Pediatrične klinike Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani. Pridobili smo klinične podatke ter smo preiskovancem, z molekularno genetskimi preiskavami, določili izbrane polimorfizme v genih CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ABCB1, ABCC2, ABCG2 in SCN1A. S statistično analizo s programom SPSS smo preverili povezave genetskih in kliničnih podatkov. Vključili smo tudi 95 zdravih kontrolnih preiskovancev. Raziskavo je odobrila Komisija za medicinsko etiko. Rezultati in razprava: Pri bolnikih zdravljenih z valproatom in genotipom TT polimorfizma ABCB1 rs1128503 se 4-krat pogosteje pojavlja neželeni učinek kognitivnih motenj v primerjavi z genotipom CT. Ta povezava v literaturi še ni bila opisana. Pri bolnikih z genotipom AG polimorfizma ABCC2 rs2273697 se 3-krat pogosteje pojavlja neželeni učinek kognitivnih motenj v primerjavi z genotipom GG, kar je v skladu z znanimi podatki o tem da je koncentracija valproata pri bolnikih z genotipom AA višja kot pri bolnikih z genotipom GG. Pri bolnikih z genotipom GG polimorfizma CYP2C19 rs4244285 se 2,6-krat pogosteje pojavljajo vedenjske težave kot neželeni učinek v primerjavi z genotipom AA, medtem ko se za genotip AA 2,8-krat pogosteje pojavljajo vedenjske težave kot neželeni učinek v primerjavi s kognitivnimi motnjami. Ta varianta je že bila povezana s pojavom drugih neželenih učinkov, kot sta porast telesne teže in hiperinzulinizem pri bolnicah z epilepsijo, ki so bile zdravljenje z valproatom, ni pa bila opisana v povezavi z vedenjskimi težavami. Pri bolnikih zdravljenih s karbamazepinom oz. okskarbazepinom in genotipom AG polimorfizma ABCC2 rs717620 se 3-krat pogosteje pojavljajo vedenjske težave kot neželeni učinek v primerjavi z genotipom GG, kar še ni bilo opisano v literaturi. Prvič smo dokazali, da je alel G polimorfizma SCN1A rs2298771, predvsem v homozigotni obliki, povezan z večjo učinkovitostjo protiepileptičnega zdravljenja. Hkrati je ta alel povezan tudi z dovzetnostjo za epilepsijo, ki je že bila opisana v azijskih populacijah. Zaključki: Rezultati naše in podobnih raziskav bodo lahko v prihodnosti osnova za določitev priporočil za individualizirano izbiro najprimernejšega protiepileptičnega zdravila, ki bo učinkovitejše in bo imelo čim manjšo možnost pojava neželenih učinkov zdravljenja.20202020-05-08 09:04:21Doktorsko delo/naloga116034sl