Sinteza in vrednotenje novih N-alkil amidov kot potencialnih selektivnih zaviralcev butirilholin esterazePetrijan, Rok (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Grošelj, Uroš (Komentor) Alzheimerjeva bolezenbutirilholin esterazazaviralci butirilholin esterazetriptofanRaziskovanje novih zdravilnih učinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (AB) kot vodilnega vzroka demence pridobiva na pomenu. Obstoječa zdravila za simptomatsko zdravljenje AB, ki v večini spadajo v skupino zaviralcev encima acetilholin esteraze (AChE), delujejo kratkotrajno ter so primerna predvsem za zdravljenje v zgodnjih fazah bolezni. Pri napredovani obliki AB pride do povišanja aktivnosti in koncentracije encima butirilholin esteraze (BChE), ki je tako obetavna tarča za načrtovanje novih učinkovin za lajšanje simptomov v poznejših fazah AB. V magistrski nalogi smo se osredotočili na raziskovanje novih učinkovin, ki so selektivne za BChE in posledično izkazujejo možnost zdravljenja tudi v kasnejših fazah bolezni. V ta namen smo sintetizirali različne ciljne amide, ki so potencialni selektivni zaviralci encima BChE. Te smo sintetizirali na podlagi predlagane knjižnice amidov, ki je bila generirana na osnovi spojine vodnice z molekulskim sidranjem. Kot izhodiščno molekulo smo uporabili aminokislino L-triptofan, pri kateri smo na amino skupino uvedli različno dolge alkilne skupine, s karboksilno skupino pa smo tvorili amidno vez s pripenjanjem izbranih aminov. Pripravljene spojine smo v celoti okarakterizirali in ovrednotili njihovo aktivnost in vitro na encimih hBChE in hAChE z uporabo Ellmanove metode. Sintetizirali smo 11 novih za BChE selektivnih triptofanskih α-aminoamidov s srednjo zaviralno koncentracijo v nanomolarnem območju. Najboljšo zaviralno aktivnost so imele spojine z etilnim distančnikom med cikloalkilnim obročem in amidno skupino na karboksilnem delu ter n-butilno ročko na aminskem delu L-triptofana. V seriji novih sintetiziranih zaviralcev je bila najmočnejši zaviralec spojina 11 s 23,1 nM srednjo zaviralno koncentracijo. Zaradi preproste sinteze in dobljenih rezultatov biološkega testiranja lahko potrdimo, da spojine s triptofanskim ogrodjem predstavljajo primerno podlago za nadaljnjo optimizacijo do spojin vodnic pri načrtovanju novih zaviralcev BChE.20202020-01-07 08:35:33Magistrsko delo/naloga113441sl