Sinteza semikarbazidnih derivatov s tripanocidno aktivnostjoRavnikar, Karmen (Avtor) Mravljak, Janez (Mentor) Sollner Dolenc, Marija (Komentor) Chagasova bolezenTrypanosoma cruzibenzofuroksansemi- in tio-semikarbazidAmeriška tripanosomoza, znana kot Chagasova bolezen je bolezen, ki jo povzroča protozojski parazit Trypanosoma cruzi. Predstavlja veliko breme javnega zdravja v Latinski Ameriki, hkrati pa zaradi številnega preseljevanja ljudi v zadnjih letih tudi potencialno grožnjo državam po vsem svetu. Pomanjkanje javne politike in nezanimanje industrijske farmacije za razvoj novih zdravil na področju zapostavljenih parazitskih bolezni botruje k temu, da sta za zdravljenje Chagasove bolezni na voljo le dve registrirani zdravili – benznidazol in nifurtimoks. Obe sta učinkoviti v akutni fazi, kronična uporaba pa ima zaradi ozkih terapevtskih oken, močnih neželenih učinkov in spremenljivih občutljivosti med sevi T. cruzi nizko klinično učinkovitost. V iskanje novih učinkovitih zdravilnih učinkovin so vložili že veliko študij in truda, vendar so se le nekatere spojine izkazale za primerne kandidate. Z vidika odnosa med strukturo in delovanjem je še vedno veliko nejasnosti glede glavnih strukturnih elementov spojin, ki izražajo antiparazitske lastnosti, vendar raziskave kažejo pomen elektrofilnega značaja spojin in N-oksidnega dela v njih, ki naj bi bil odgovoren za tripanocidno aktivnost spojine, saj lahko v parazitu povzročijo oksidativen stres. Tako predvsem razvijajo tovrstne nove učinkovine, skušajo pa modulirati tudi nekatere specifične tarče v parazitu. Glede na dostopno literaturo smo ugotovili, da so v preteklosti derivati benzofuroksana že pokazali odlične in vitro in in vivo rezultate, prav tako pa so se za zanimiv razred ligandov izkazali tudi semi- in tiosemikarbazoni. Zato smo se odločili, da v okviru magistrske naloge sintetiziramo derivate semi- in tiosemikarbazida. Uspešno smo sintetizirali deset končnih spojin, med katerimi sta dve spojini v stranski verigi vsebovali benzofuroksan, ostali pa benzen s substituentoma (-NO2, -Cl) na različnih mestih v obroču. Večina reakcij je bila enostopenjskih in enostavnih za izvedbo, izkoristki pa zadovoljivi (nad 72 %). Težavno je bilo čiščenje produktov zaradi njihove slabše topnosti, kar velja tudi za izhodna semi- in tiosemikarbazid. Spojine so bile testirane na njihovo tripanocidno aktivnost na epimastigotni obliki T. cruzi (Y sev). Glede na vrednost IC50 terapevtsko uporabnega benznidazola sta se za tripanocidno aktivni učinkovini pokazali spojini 3 in 6.20192019-10-18 08:35:03Magistrsko delo/naloga111986sl