Vpliv zaviralcev JAK na inzulinsko signalizacijo v skeletnih mišicahBOŽIČ, ALJAŽ (Avtor) Marš, Tomaž (Mentor) ruksolitinibtofacitinibinzulininterlevkin-6JAK-STATJAK-STAT signalna pot je povezana z inzulinsko signalizacijo. Inhibicija kinaze JAK s kompetitivnima inhibitorjema ruksolitinibom in tofacitinibom na mestu vezave ATP bi tako lahko spremenila aktivacijo inzulinskih signalnih poti PI3K/Akt in MEK/ERK. Vpliv na inzulinsko signalizacijo ima tudi interlevkin-6 prek inhibicije pomembnega proteina za prenos inzulinskega signala znotraj celice IRS. Kronična inhibicija signala lahko vodi v razvoj inzulinske rezistence, za katero so najbolj dovzetne prav skeletnomišične celice, ki privzamejo največji delež glukoze. Povišana koncentracija STAT3 je povezana z razvojem inzulinske rezistence in sladkorne bolezni tipa 2. Zato nas je zanimal vpliv inhibitorjev JAK na občutljivost in odzivnost proteinov Akt, AS160 in Erk1/2 na inzulinsko signalizacijo. Zanimal nas je tudi odziv ob dodatku visoke koncentracije interlevkina-6. Primerjali smo aktivnosti proteinov Akt, AS160 in Erk1/2 v bazalnih pogojih, ob dodatku inzulina in ob dodatku inhibitorja JAK. Primerjali smo tudi aktivnost istih proteinov ob akutnem in kroničnem delovanju interlevkina-6 ter ob sočasnem delovanju inzulina in akutnem in kroničnem delovanju inhibitorjev JAK. Poskuse smo izvedli na podganjih (L6) mišičnih cevčicah in za analizo fosforilacije proteinov uporabili metodo prenos western. Potrdili smo, da ruksolitinib poveča občutljivost in odzivnost skeletnomišičnih celic na inzulin v bazalnih pogojih. V prisotnosti interlevkina-6 sta ruksolitinib in tofacitinib rahlo povečala aktivacijo signalne poti Akt/AS160 in pri istih pogojih ne vplivata na aktivacijo signalne poti Erk1/2.20192019-09-26 12:10:09Diplomsko delo/naloga111238sl