Sinteza 3-cianopiridinskih zaviralcev monoamin oksidaze B in ligaz MurUrbančič, Tilen (Avtor) Frlan, Rok (Mentor) MAOligaze Murzaviralecprotibakterijske učinkovinenevrodegenerativne bolezniMonoamin oksidaza (MAO) je encim, ki katalizira oksidativno deaminacijo aminov, in ki se nahaja na zunanji membrani mitohondrijev. Poznamo dve izoformni obliki encima, MAO A in MAO B, ki se razlikujeta predvsem v substratih. Obe obliki sta pomembni tarči pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen. Pri zdravljenju le teh se uporabljajo večinoma ireverzibilni zaviralci encima. V zadnjih letih je trend raziskovanja reverzibilnih MAO zaviralcev, saj ti povzročajo manj nezaželenih učinkov. Ligaza MurD je od ATP odvisen encim v družini encimov ligaz Mur. Gre za bakterijske encime, ki katalizirajo dodajanje peptidov na peptidno verigo prekurzorja peptidoglikana. Gre za že uveljavljeno protibakterijsko tarčo, s katero želimo sintetizirati nove protibakterijske učinkovine. V zadnjih raziskavah navajajo kot eno od možnosti za nastanek Alzheimerjevo bolezen tudi bakterije. V sklopu naloge smo načrtovali in sintetizirali derivate spojine (E)-5-stirilnikotinonitrila, ki so potencialni zaviralci encima MAO oz. MurD. Spojine smo načrtovali na osnovi že znanih aktivnih spojin sintetiziranih na Katedri za farmacevtsko kemijo, Fakultete za farmacijo, Univerze v Ljubljani. Glavni poudarek kemijske sinteze je na Heckovi reakciji in izboljšanje nizkih izkoristkov le-te. Sintetizirali smo 11 novih spojin. Biokemijsko smo testirali sedem spojin na izoliranih rekombinantih človeških encimih MAO-A in MAO-B, ter štiri na izoliranem encimu ligazi MurD. Najbolj se je izkazala spojina (E)-5-(4-metoksi-2-nitrostiril)nikotinnitril (11) z IC50 vrednostjo 0.42 µM na encimu MAO-B. Zaključimo lahko, da je spojina (E)-5-(4-metoksi-2-nitrostiril)nikotinnitril (11) odlična smernica za nadaljnje raziskovanje reverzibilnih zaviralcev MAO-B in zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni.20192019-09-24 08:35:02Magistrsko delo/naloga111103sl