Študija interakcij med proteinom FimH in α-D-manoznimi glikokonjugatiPlut, Nataša (Avtor) Podlipnik, Črtomir (Mentor) antiadhezivna terapijdomena za prepoznavanje ogljikovih hidratovokužbe urinarnega traktamolekulsko sidranje-Schrödinger Suite 2018uropatogena E.coliOkužbe sečil (UTI), za katere je odgovorna uropatogena E.coli (UPEC), so ena najpogostejših bakterijskih okužb na svetu. Okužbe sečil so trdovratne, pogosto ponavljajoče se in se običajno zdravijo z antibiotiki. Ena od slabosti zdravljenja z antibiotiki je pojav bakterijske rezistence, do katere pride zaradi pogoste in nekritične uporabe antibiotikov. Uporaba antiadhezivov je nov alternativen pristop pri zdravljenju bakterijskih okužb. UPEC ima na svoji površini nitaste izrastke, fimbrije tipa 1, na konici katerih se nahaja lektinska domena FimH. Ta vsebuje domeno CRD – vezavno mesto za ogljikove hidrate, v katero se z visoko specifičnostjo veže manoza. Interakcija domene CRD z manozo je ključna za oprijemanje bakterij na celice gostitelja, natančneje na njene glikoproteinske receptorje. Adhezija patogena na celice gostitelja predstavlja enega prvih korakov pri povzročitvi okužbe. Virulentne lektine lahko blokiramo s spojinami, tako imenovanimi antagonisti FimH, ki oponašajo na celicah naravno prisotne ogljikove hidrate. Antagonisti se vežejo na receptorsko mesto lektina FimH, zaradi zasedenosti mesta se bakterija E.coli na celice urotelija ne more več pritrditi. Na ta način preprečimo adhezijo bakterij in posledično nastanek okužbe. Novo strategijo zdravljenja in preprečevanja UTI imenujemo antiadhezivna terapija. V okviru magistrskega dela sem z metodo molekulskega sidranja v programu Glide, ki je del programskega paketa Schrödinger Suite 2018, sidrala načrtovane antagoniste v receptorsko mesto lektina FimH. Osnovni skelet vseh proučevanih antagonistov vsebuje α-D-manozo. Vse hidroksidne skupine, razen anomerne, tvorijo ugodno mrežo vodikovih vezi v receptorskem mestu. Anomerno OH-skupino sem posledično uporabila za pripenjanje aglikonskega dela antagonistov ter tako izboljšala afiniteto vezave. 70 proučevanih antagonistov sem razdelila v tri skupine in posamezne proučila z metodo molekulskega sidranja. Jakost vezave, ki jo podaja cenilna funkcija Glide XP, parameter logP in predhodno eksperimentalo določene IC50 vrednosti, so nekatere izmed informacij pri proučevanju antagonistov, ki bi nadalje lahko predstavljali nove zdravilne učinkovine. Z antagonistom UL-AAG-13 bi lahko dokazali velik potencial za učinkovito zdravljenje okužb sečil. Metoda molekulskega sidranja ima v medicini velik pomen, saj omogoča v bazi z več milijoni ligandov nabor le nekaj potencialnih, ki bi ustrezali kriterijem nadaljnjih raziskav. Izmed proučevanih 70 antagonistov bi lahko vsaj 4 izbrani predstavljali morebitne nove zdravilne učinkovine in preprečili ali vsaj omilili okužbe urinarnega trakta. Vse večja uporaba antiadhezivov bi počasi zmanjšala uporabo antibiotikov pri zdravljenju okužbe.20192019-09-06 09:05:06Magistrsko delo/naloga109648sl