Načrtovanje in sinteza zaviralcev butirilholinesteraze s triptofanskim skeletomMeden, Anže (Avtor) Grošelj, Uroš (Mentor) Gobec, Stanislav (Komentor) zaviralci butirilholinesterazeAlzheimerjeva bolezentriptofana-aminoamidiOslabljen holinergični prenos ima pomembno vlogo pri Alzheimerjevi bolezni, najpogostejši obliki demence, ki je skupaj z drugimi nevrodegenerativnimi boleznimi vse pogostejša med starajočim se prebivalstvom. Z napredovanjem te bolezni vlogo glavne holinesteraze v možganih prevzame butirilholinesteraza, zato je ta obetavna tarča za razvoj novih učinkovin za simptomatsko zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. V primerjavi z acetilholinesterazo je zaradi večjega aktivnega mesta manj substratno specifična in katalizira hidrolizo različnih estrov, med njimi tudi butiril- in sukcinilholina, kar omogoča razvoj selektivnih zaviralcev. Na osnovi strukture znanega selektivnega zaviralca butirilholinesteraze s triptofanskim skeletom smo pripravili 34 analogov s klasičnimi reakcijami peptidne kemije (zaščita, amidiranje, odščita), med temi tudi dva nova heterociklična analoga triptofana z Negishijevo reakcijo ter štiri dodatno modificirane ?-aminoamide. Sintetizirane spojine so visoko selektivne za butirilholinesterazo – skoraj vse jo zavirajo v nanomolarnem območju (najboljši zaviralec v seriji, spojina 34, ima IC50 vrednost 3,0 nM), imajo primerne fizikalnokemijske lastnosti, so preproste za sintezo in omogočajo dovolj možnosti za nadaljnjo optimizacijo kot spojine vodnice pri iskanju novih učinkovin za simptomatsko zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Rezultati te magistrske naloge so bili objavljeni kot del članka v reviji Chemical Communications (Meden, A. in sod. Tryptophan-Derived Butyrylcholinesterase Inhibitors as Promising Leads against Alzheimer’s Disease. Chem. Commun. 2019, 55 (26), 3765–3768. https://doi.org/10.1039/C9CC01330J).20192019-06-28 09:29:14Magistrsko delo/naloga108342sl